194279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid származékok előállítására
1 2 közben játszódik le. Optikailag tiszta kiindulási vegyületekből racemizálódás nélkül kapunk optikailag tiszta végterméket. Diasztereomerkeveréket kapunk, ha például racém (II) vagy (III) általános képle tű vegyületeket optikailag tiszta aminosav-származékkal vagy fordítva, illetve ha racém (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket racém aminosav-származékkal reagáltatunk. A keletkezett diasztereomerek a szokásos szétválasztási módszerekkel, például a sók frakcionált kristályosításával vagy Kiesel-gélen végzett ,oszlopkromatográfiával szétválaszthatok. Racém kiindulási anyagok alkalmazása mellett is jelentős előnyöket mutat a találmány szerinti eljárás az ismertekhez képest, a magas kitermelés és a végtermék tisztasága miatt. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az Angiotensin Converting Enzym-et (ACE), illetve ilyen vegyületek köztitermékeként használhatók, és így különböző típusú magas vérnyomás leküzdéséhez felhasználhatók. Dyen ACE-gátló vegyületek ismertek például a 4 350 633, 4 344 949, 4 294 832 és 4 350 704 US szabadalmi leírásokból, az 50 800, 31 741, 51 020, 49 658, 49 605, 29 488, 46 953 és 52 870 EP közzétételi iratokból. Ezen felül a 32 26 768.1, 31 51 690.4, 32 10 496.0,32 11 397.8,32 11 676.4, 32 27 055.0, 32 42 151.6, 32 46 503.3 és 32 46 757 DE közrebocsátási iratok tárgyát képezik. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az az itt felsorolt vegyületekre korlátozódna. 1. példa N-(l-R,S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-l, 2,3,4-te trahi dro-izokinolin -3 -S-karbonsavterc-butilészter (A1 és B1 diasztereomerek) 1,62 g (3,4 mmól) S-alanil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-S-karbonsav-terc-butilészter-p-toluol-szulfonátot 50 ml 10%-os nátriumkarbonát oldatban oldunk, és háromszor diklórmetánnal extraháljuk; az extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,4 mól trietilaminnal együtt 10 mól száraz diklórmetánban oldjuk; 20 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,16 g (3,4 mmól) 4-fenil-2-R,S-trifluor-metán-szulfoniloxi-vajsav-etilészter 5 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az A1 és B1 diasztereomereket Kiesel-gélen végzett kromatográfiával választjuk szét futtatószerként ecetészter/ciklohexán 1:2 elegyét használva. A1 diasztereomer: 0,57 g (az elméleti 35%-a) 1H-NMR (CDC13): 7,15 (s, 9H). 5,5-5,2 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,4-3,5 (m, 4H), 3,4-1,6 (m, 6H), 1,4—1,05 (d+ t, 611), 1,25 (s, 9H) ppm B1 diasztereomer: 0,51 g (az elméleti 31%-a) ’H-NMR (CDC13): 7,2 (s, 9H), 5,45-5,0(2dd, 1H), 4,71-4,65 (2s, 2H), 4,4-3,5 (m, 4H), 3,3—1,6 (m, 6H),1,5-1,1 (d*t, 6H), 1,27 (s, 9H) ppm A szükséges 2-R,S-trifluor-metánszulfoniloxi-4-fenilvajsav-etilésztert előállíthatjuk, ha 6,24 g (30 mmól) 2-R,S-hidroxi-4-fenil-vajsav-etilészter 30 ml száraz diklórmetánban felvett oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten, 1 óra alatt 2,37 g piridin és 9,73 g trifluor-metán-szulfonsavanhidrid 8 ml diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keveijük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és Kiesel-gélen szüljük. így 8,6 g cím szerinti észtert kapunk, melynek Rj-értéke: 0,37 (Si02, ciklohexán/ecetészter 4:1). 2. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-l,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-3-S-karbonsav-tercbutüészter a) 2-R-trifluor-metán-szulfoniloxi4-fenil-vajsav-etilészter A vegyület az 1. példában leírtakkal analóg módon állítható elő 2-R-hidroxi-4-fenil-vajsav-etilészterből és trifluor-metán-szulfonsavanhidridből. Az etilészter 2-R-hidroxi-4-feniI-vajsavból állítható elő (Biquard: Annales de Chimie 20, 145 /1933/) abszolút etanolban, száraz hidrogénklorid gáz bevezetésével a vízfürdőn melegített oldatba, a Biquard: Annales de Chimie, 20, 147 (1933) cikkben adott leírásnak megfelelően. Kitermelés: 90%, Ráérték: 0,11 (Si02, ciklohexán/ecetészter 9 :1). b) N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-S-karbonsav-terc-butilészter Az 1. példával analóg módon 2-R-trifluor-metánszulfoniloxi-4-fenil-vajsav-etilésztert S-alanil-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-3-S-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. A vajsavrészben lejátszódó konfigurációváltozás közben a kívánt S,S,S-vegyület keletkezik 84%-os kitermeléssel. A fizikai adatok azonosak az 1. példa szerinti B1 diasztereomerre kapott adatokkal. 3. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozii-S-prolin-benzilészter A 2-R-trifluor-me tán -szulfoniloxi-4 -fenil-vajsavetilészterből és O-metil-S-tirozil-S-prolin-benzilészterbó'l állítható elő a 2b. példában ismertetett módon, m/e: 572. 4. példa N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tiro-zil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indol-2-karbon-sav-benzilészter A 2-R-trifluor-metán-szulfoniloxi-4-fenil-vajsavetilészterből és 0-etil-S-tirozil-(2S,7aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészterből állítható elő a 2b. példában ismertetett módon, m/e: 640. 5. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenü-propil)-N -benzil-oxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aS,6aS)-OKtahidrociklopenta/b/pirrol-2-S-karbon sav-tere-butilészter A 2-R-trifluor-metán-szulfoniIoxi-4-fenil-vajsav-etílészterből és Ne-benzüoxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aS, 6aS)-oktahidro-cikIopenta/b/pirroI-2-karbonsav-tercbutilészterből állítható elő a 2b. példában ismertetett módon. m/e: 663. 194.279 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
