194279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid származékok előállítására

1

2

6. példa N-(l-S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-ala-nil-(2S,3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pir-rol-2-karbonsav-benzilészter

a) 2-R-trifluor-metán-szulfoniloxi-4-ciklohexil-vajsavetilészter

A 2-R-hídroxi 4-ciklohexil-vajsav-etilészterből állítható elő a 2a. példában ismertetett módon. 'H-NMR (CDC13): 5,05 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,3- 0,9 (m, 15H), 1,3 (t, 3H) ppm

b) N-(l-S-karbetoxi-S-ciklohexil-pfopiO-S-alanil-íis, 3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészter

A 2-R-trifluor-metán-szulfoniloxH-ciklohexil-vajsav-etilészterből és S-alanil-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociklopefita/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészterből állítható elő a 2. b) példában ismertetett módon.

‘H-NMR (CDCI3): 7,33 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (dd, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,8-1,0 (m, 27H), 1,3 (t, 3H) ppm

7. példa N-(l-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indol-2-karbonsav-benzilészter

A 2-R-trifluor-metán-szulfoniloxi4-ciklohexil-vajsav-etilészterből és S-alanil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indol-2-karbonsav-benzilészterből állítható elő a 2b. példában ismertetett módon.

‘H-NMR(CDCI3): 7,3 (s, 5H), 5,1 (AB-rendszer, 2H), 4,6—1,0 (m, 30H), 1,3 (t, 3H)ppm

8. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S, 3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészter

a) N-(2-R-trifluor-metán-szulfoniloxi-propionil)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészter

3.03 g (10 mmól) N-(2-H-hidroxi-propionil)-(2S, 3aS,6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsavbenzilészter (előállítva /2S,3aS,6aS/-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészter és tejsav-tetrahidro-piramil reakciójával diciklohexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében, és a tetrahidro-piranilcsoport ezt követő, savval katalizált hidrolízisével) 10 ml száraz diklórmetánban felvett oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten 0,8 g száraz piridin és 3,25 g trifluor-metán-szulfonsavanhidrid 5 ml száraz diklórmetánban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot szüljük, a szűrletet bepároljuk és Kiesel-gélen ciklohexán/ecetészter 4 :1 futtató szerrel tisztítjuk. Kitermelés: 76%.

b) N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS, 6aS)-oktahidro-ciklopenta/b/pirrol-2-karbonsavbenzilészter

3.3 g (7,6 mmól) 8a. példa szerinti vegyületet 1,57 g (7,6 mmól) S-homo-fenil-alanin-etilészterrel és 2,5 ml trietilaminnal 20 ml diklórmetánban keverünk 8 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten. Ezután bepároljuk és Kiesel-gélen ciklohexán/ecetészter 1 :1 futtató szerrel tisztítjuk. Kitermelés: 67%, m/e:486.

A 2b. példában ismertetett módon 60—95%-os kitermeléssel állíthatók elő az alábbi vegyületek:

9. példa

N-(l-S-karboetöxi-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro/biciklo-/2.2.2/oktán-2,3’-pirrolidin/-5’-S-karbonsav-benzilészter

'H-NMR: (CDCLj) 5 = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,7—3,1 (m, 3H); 2,9-2,4 (m, 2H); 2,3-1,0 (m, 18H); 1,2 (d*t, 6H) ppm

10. példa

N-(l-S-karboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azatriciklo-(4,3, 0,1, 6,9)dekán-3-S-karbonsav-benzilészter

'H-NMR: (CDCI3) Ô = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,2 (s, 211); 4,9-4,2 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 5H); 2,4-1,4 (m, 14H); 1,3 (d+t, 6H) ppm

11. példa

N-(l-S-karboetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2-azatriciklo/4,3,0,1,6,9/dekán-3-S-karbonsav-benzilészter 1 H-NMR: (CDCI3) 5 = 7,2 (s, 5H); 7,0-6,6 (m, 4H);

5,2 (s, 2H); 4,9-3,0 (m, 12H); 4,2 (q, 2H); 3,0-0,9 (m, 15H); 1,2 (t, 2H) ppm

12. példa

N-( 1 -S-karboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-transz-oktahidroizoindol-1 -S-karbonsav-benzilészter ' H-NMR: (CDCI3) 5 = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,4-2,3 (m, 6H);

2.5- 1,4 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm.

13. példa

N-(l-S-karboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2,3,3a,4,5, 7a-hexahidroindol-2-S-karbonsav-terc-butiIészter 1 H-NMR: (CDClj) 6 = 7,2 (s, 5H); 6,0-5,4 (m, 2H);

4.6— 3,9 (m, 4H); 3,8—0,8 (m, 20H); 1,4 (s, 9H) ppm.

14. példa

N-(l-S-karboetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS, 7aR)-oktahi dióin dol-2-karbonsav-benzilészter 'H-NMR: (CDCI3) 6 = 7,4 (s, 5H); 7,2 (s,2H);5,15 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m, 6H); 2,4-1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm.

15. példa

N-(l-S-karboetöxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,6aS) -oktahi drociklopenta/b/pirrol-2-karbonsav-benzilészter

'H-NMR: (CDCI3) 5 = 7,3 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9-4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9-2,4 (m. 6H); 2,4-1,4 (m, 1 OH); 1,3 (d+t, 6H) ppm.

16. példa

N-( 1 -S-karboetoxi-3 -ciklohexil-propil)-N -benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aS,6aS)-oktahidrociKlopenta/b/ pirrol-2-karbonsav-terc-butilészter 1 H-NMR: (CDClj) 5 = 7,3 (s, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,18 (q, 211); 5,0-3,6 (m, 4H); 3,6-3,0 (m,4H); 2,5-0,9

194.279

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6