194279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid származékok előállítására
1 2 ter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-spiro /biciklo(2.2.2)oktàn -2,3 ’-pirroli din /-5 ’-S-karbonsavbenzilészter, N-{1 -S-karbetoxi-3-fenil-propü)-N -terc-butoxi-karbonü-S-lizil-splro/biciklo(2.2.2)oktàn-2,3’-pirrolidin/-5’karbonsav-benzilészter, N-(l -S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-spiro| biciklo(2.2.2)oktan-23 '-pirroli din/-5’-S-karbonsavbenzilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-azatriciklo/ 4,3,0,16 9 /dekàn-3 -S-karbonsav-benzilészter, N-(l -S-karbe toxi-3 -fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-2-azatriciklo/4,3,0,l<S9 /dckàn-3-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbctoxi-3-feniI-propil)-N-benziloxi-karbonil-S-Iízi!-2-azatriciklo/4,3,0,l69/aekán-3-S-karbonsav-terc-butilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-2-azatriciklo/4,3,0,1*9 /dekán -3-S-karbonsav-benzilészter, N-<l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-N -benziloxi-karbonil-S-lizil-2-azatriciklo/4/3/0,l69/dekàn-3-S-karbonsav-terc-butilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-transz-oktahidro-izoindol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-izoindol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-transzok tahidro-izoindol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-izoindol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidro-ciklopenta/c/pirrol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-ciszoktaludro-ciklopenta/c/pirrol-1 -S-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-ciklohexil-propil)-Ne-terc-butoxikarbonil-S-lizil-cisz-oktahidro-ciklopenta/c/pirrol-1-S-karbonsav-benzilészter, N-(l -S-karbe toxi-3 -fenil -propil)-S-alanil -2,3,3a ,4,5, 7a-bexahidro-indol-2-S-karbonsav-terc-buti)észter, N -( 1 -S-ka r be toxi-3 -ciklohexil-p ropil)-0-e til -S-tirozil - 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol-2-S-karbonsav-terc-butilészter, N-(l-S-karbetoxl-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-2,3,3a, 4,5,7a-hexahidro-ln dol-2-S-karbonsav-terc-butilészter. A kiindulási anyagként használt (III) általános képlett! vegyületek előállíthatok a képletben oly módon, bogy egy (VII) általános képle tű a-hidroxi-karbonsavszármazékot, a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, trifluor-mctán-szulfonílező szerrel, így például trifiuor-mctán-szulfonsavanhidriddel vagy trifluor-metán-szulfoníl-kloriddal reagáltatunk inert oldószer jelenlétében, A (Ili) általános képletű vegyületekhez hasonló módon állíthatók elő a (II) általános képletű vegyiiletek, melynek során egy (VI) általános képletű 4- lmlroxi-karbonsav-származ.ékot reagáltatunk, a képletben R és RJ jelentése a fetjtJ, A (IV) általános képtefő dipeptid-származékok és a (VII) általános képletű hídroxi-karbonsav-amidok a megfelelő amin osa vakból, illetve hidroxi-savakból állíthatók elő a peptidkémia szokásos eljárásaival megfelelő védőcsoportok alkalmazásával. A reakció közben keletkező sav megkötése érdekében előnyös, ha bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként szervetlen bázisokat, így karbonátokat (például K2C03, Na2C03, NaHC03) vagy nátriumszulfátot, illetve szerves bázisokat, így trietilamint vagy piridint használunk sztöchiometriai mennyiségben vagy feleslegben. Oldószerként olyanokat használunk, melyek nem tudnak reagálni a trifluor-metán-6zulfonilező szerrel és a trifluor-metán-szulfonsav-származékkal. Alkalmazható oldószerek például a metilénklorid, kloroform, széntetraklorid vagy más halogénezett szénhidrogének, vagy szénhidrogének is, így a hexán. A reakció hőmérséklete —80 °C és »80 °C között változhat. Különösen előnyös, ha metilénklorid ban, kloroformban vagy széntetrakloridban dolgozunk, amikoris a trifluor-metán-szulfonsavanhidridet piridin jelenlétében -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az a-liidroxi-karbonsav-származékkal. A trifluor-metán-szulfonsavanhidridet alkalmazhatjuk feleslegben is. Ha optikailag aktív (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket használunk, a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek keletkezése közben a királis szénatomok konfigurációja változatlan marad. A (II), illetve (III) általános képletű trifluor-metánszulfonsav-származékok, a (IV), illetve (V) általános képletű aminosav-észterekkel közvetlenül az (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A keletkező trifluor-metán-szulfonsav megkötése érdekében egy ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében dolgozunk. Bázisként olyan vegyületeket használunk, melyek nem tudnak reakcióba lépni a (II) és (III) általános képletű vegyületekkel. Előnyösen alkalmazhatók a tercier aminok, például trietilamin vagy piridin. Savmegkötőként alkalmazhatók maguk az aminosav-származékok is, de felhasználhatók szervetlen sók is, például Na2 C03, K2 C03, NaHC03 és Na2 S04 A reakciót aprotikus poláros oldószerek vagy apoláros oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmazhatók például a metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, dimetil-formamid, ecetsav-etilészter, dimetoxietán, hexán, éter vagy tetrahidrofurán. A reakció hőmérsékletét —80 °C és +150 °C közé, előnyösen —20 °C és +80 °C közé állítjuk be. A reakcióelegy egyszerű módon feldolgozható. Az oldószert vízzel mossuk a képződött só eltávolítása érdekében. A szerves oldószert szárítás után lepároljuk, miközben az (I) általános képletű vegyület tiszta állapotban kiválik. A termék szükséges esetben a szokásos tisztítási eljárásokkal, például szűréssel vagy Kiesel-gélen végzett kromatográfiával tovább tisztítható. Ha optikailag aktív (II) vagy (III) általános képletű vegyületeket használunk, úgy a trifl uor-me tán-szülfonsav-észter (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel végzett szubsztitúciója konfigurációváltozás 194.279 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
