194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtak szerint állítjuk elő. ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d*t, 6H), 1,3-3,6 (m, 14H), 4,15 (q, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 7,3-8,0 (m, 5H). 21. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3, 3ap, 8a/3-dekahidrocik)ohepta (b) pirrol-2-karbonsav 1 g N<l-S-karbetoxi -3-feni]-3-oxo-propil) -S-alanil -2/3, 3a/3 8a/3-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észtert 10 ml metilén-kloridban oldunk, sósavgázzal telítjük, majd 16 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. Hozam: 0,4 g. ‘H-MMR-adatok: 1,3 (d+t, 6H), 1,3-3,8 (m, 18 H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H). A 19—21. példákban ismertetett karbonsavakat a megfelelő benzil-észterekből is előállíthatjuk katalitikus hidrogénezés útján. (10%-os palládiumot tartalmazó aktív szén, 20—25 C hőmérséklet, etanolos közeg). 22. példa N-(l-S-karboxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3, 3ap, 7a/3-oktahidroindol-2-karbonsav 1 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil- 3-oxo-propil)-S-alanil -2/3, 3a/3 7a/3oktahidroindol-2-karbonsavat a 19. pél da szerint leírt módon kálium-hidroxiddal reagáltatunk. ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), l,3-3,6(m, 16H), 4,1- 4,7 (m, 4H), 7,2-8,1 (m, 5H). 23. példa N-(l S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil) -S-alanil-2/3, 3a/3, 7a/3-oktahidroindol -2-karbonsav 1 g N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil -2/3, 3a/3 7a/3-oktahidroindől -2-karbonsavat 50 ml vízmentes etanolban oldunk, majd 50 mg palládiumos aktív szén jelenlétében 20—25X hőmérsékleten, normál nyomáson 1 mól ekvivalens hidrogénnel hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, maid leszűrjük. Hozam: 0,7 g. 1 H- MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,3-3,8 (m, 16H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 4,7 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H). 24. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil) -S-alanil -2/3, 3a/3, 6a/3-oktahidrocildopenta (b) pírról-2-karbonsav A 19. példa szerint előállított vegyületből indulunk ki, a 23. példában ismertetett eljárás szerint járunk el. A cím szerinti vegyület jellemzői: ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4— 3,9 (m, 14H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,7 (m, 4H), 4,7 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 5H). 2 25. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-hidroxi-propil)-S-alanil -2/3, 3a/3, 8a/3-dekahidrodklohepta (b) pinrol-2-karbonsav A 21. példában ismertetett vegyületet a 23. példa szerint alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. ‘H-MMR-adatok: 1,25 (d+t, 6H), 1,3-4,0 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 4,8 (d, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H). 26. példa S-Alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észter a) N-terc-butoxi-karbonil-S-alanil -2S, 3aR, 7aR, -oktahidro-in do 1-2-karbonsav-benzil-észter 19 g Boc-Ala-OH-t 100 ml dimetil-formamidban oldunk fel, az oldathoz 13 ml N-etil-morfolint, 13,5 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 29,6 g 2/3, 3a/3, 7a/3oktahidroindol -2-karbonsav-benzü-észter-hidrokloridot adunk. Az elegy et jégfürdőben lehűtjük, majd 21 g didklohexil-karbodiimiddel hozzuk össze. Az elegyet 15 óra hosszat 20-25°C hőmérsékleten kevertetjük. A lecsapódó karbamidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vizes káliunvhidrogén-szulfát-oldattal, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal 3-szor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetát és ciklohexán 1—3 arányú elegy éve 1 kromatografaljuk. Az első frakdó tartalmazza a cím szerinti vegyületet. Hozam: 21 g. ' H-MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,1-2,4 (m, 12H), 3,2-3,9 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H;. b) S-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidro-2-karbonsav-benzil-észter 20,5 g N-terc-butoxi-karbonil -S-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észtert 50 ml tri fluor-e cetsavban oldunk. 10 perc eltelte után az oh datot vákuumban betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuumban beszárítjuk Hozam: 14 g. 27. és 28. példa A 26. példa a) és b) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 27. példa S-alanil-2S, 3aR, 6aR-oktahidrodklopenta (b) pírról-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), l,l-2,4(m, 10H) 3,2-3,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 28. példa S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,3 (d, 3H), l,l-2,4(m, 14H), 3,2-3,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,4 (s, 5H). 194.278 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
