194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 2 29. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil)-S- alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahi droin dől- 2- karbonsav a) N-{l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter 10 mólS-alanil-2S, 3aR, 7aR-oktahi droin dol-2-karbonsav-benzil-észtert 30 ml vízmentes etanolban oldunk. Az oldatot etanolos kálium-hidroxiddal 7,0 pH értékre állítjuk, 1 g por alakú molekula szűrőt (4A), majd 10 mmól 2-keto-4-fenil-vajsav-etil-észtert adunk az oldathoz. 1 g nátrium-cián-bór-hidridnek 10 ml vízmentes etanollal való oldatát csepegtetjük lassan hozzá. 20 óra eltelte után a reakció elegyet 20—25°C hőmérsékleten leszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilészter és víz elegyébol felvesszük Az etil-észteres fázist bepároljuk, a maradékot kovasavgélen etilészter és ciklohexán 1:4 arányú elegyével kromatografáljuk. Az MMR adatok a 11. példában feltüntetett értékkel egyeznek meg. b) A fentiek szerint kapott vegyületet a 7. példa A) módszere szerint alakítjuk át. 30. példa N-(l -S-karbetoxi -3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-2ß, 3ap, 6aß-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észter 10 mmól S-alani!-2S, 3aR, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észtert, 10 mmól 3- benzoil-akrilsavetilésztert és 10 mmól trietil-amint 100 ml vízmnetes etanolban odlunk, majd az elegyet 24 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet n-sósav-oldattal semlegesítjük, beszárítjuk, majd a maradékot etilészter és víz elegyével felvesszük Az etil-észteres fázist megszárítjuk, bepároljuk, majd kovasavgéllel kromatografáljuk. 31. példa N-(l-S-karbetoxi -3-oxo-3-fenil-propil)- S-alanil-2/3, 3ap, 8aj3-decihidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav-benzil-észter 10 mmól acetofenont, 10 mmól glioxilsav-etil-észtert és 10 mmól S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrodklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észtert 30 ml ecetsavban 36 óra hoszat, 45 C hőmérsékleten forralunk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és kovasavgélen kromatografáljuk. 32. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil)-S-alanil -2S,3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav a) DL —2/31 3aß, 7aosoktahidroindol-2-kar bonsav - benzü-é sz ter-hi droklori d 1,4 ml tionil-kloridot 14 ml benzilalkohollal feloldunk, -5-0°C hőmérsékleten, maid az oldathoz -10 -0°C hőmérsékleten 1,4 g DL-2ß, 3aß, 7ao-oktahidroindol-2-karbonsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keverjük, majd egy ^szakán át 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a benzilalkoholt vákuumban 50°C hőmdsékle ten le desztilláljuk, majd a maradékot diizopropil-éterben eldörzsöljük. Dy módon 2,5 g színtelen kristályt kapunk, op.:154°C. b) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2ß, 3ap, 7m oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észter 2,16 g N-(í-S- karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanint 8,6 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 1,06 g 1-hidroxibenzo-triazolt, 2,2 g DL-2j3, 3aß, 7aasoktahidroindol- 2-karbonsav-benzüészter-hidrokIoridot, továbbá 108 ml N-etil-morfolint, majd 0°C hőmérsékleten 1,7 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3,5 óra hosszat 20—25 C hőmérsékleten keverjük, majd a re-. akció-elegyet 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, a kicsapódó diciklohexjl-karbamidot leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterrel felvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és hepároljuk. Kovasavgélen a maradékot kromatografáljuk, eluálószerként etilészter és ciklohexán elegyét alkalmazzuk, halvány sárga olajos terméket kapunk, amely 1-1 arányban a keresett izomereket tartalmazza. 1 H-MMR-adatok a 2R, 3aR, 7aS-konfigurációjú izomerre: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,55 id, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,4-2,3 (m, 6H), 2,4-1,3 (m, Î2H), 1,3 (t, 3H), 1,1 (d, 3H). 1 H-MMR-adatok a 2S, 3aS, 7aR-konfigurációjú izomerre: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9 -4,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9-2,4 (m, 6H), 2,4-1,4 'm, 12H), 1,25 (drí, 6H). e) N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol-2-karbonsav 1,7 g b) pont alatt kapott 2S, 3aS, 7aR konfigurációjú izomert 60 ml vízmentes etanolban oldunk, majd az oldatot 200 mg 10%-os palládiumos aktív szénnel 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűijük, a szűrletet betöményítjük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. 1 H-MMR-adatok: 7,2 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 4,2 (q, 2H), 3,6-1,3 (m, 18H), 1,28 (d+t, 6H). A fenti vegyület szavas-sóját színtelen, amorf por formájában kapjuk. 33—37. példa E példákban említett vegyületeket a 32. példában leírt módon állíthatjuk elő. 33. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aS, 7aR-oktahidroindol-2-kar bonsav A H. példában előállított vegyületek elegyéből nyeljük ki a cím szerinti vegyületet. A 32. példa szerint járunk el, a 32. példa c) pontja szerinti hidrogénezés előtt az izomereket kovasav-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. 194.278 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
