194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.27á 2 képletű vegyületet, /J. Amer. Chem. Soc.: 93 2897 (197F)/ ismert módon valamely (Vilii) általános képletfl vegyülettel - a képletben R2 és X jelentése az (1) általános'képletnél megadottal azonos - reagáltatunk, majd a kapott Schiff-bázist redukáljuk;, majd ezután a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot a fentiekben leírtak szerint lehasítjuk, vagy pedig a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Yés X együttesen egy oxigénatomot jelent, hidrogénnel katalitikusán redukáljuk. A Schiff-bázisok redukcióját katalitikusán, elektrolitikusan, vagy valamely redukálószer segítségével mint például nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel végezhetjük. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Y jelentése hidroxicsoport és Z jelentése hidrogénatom, oly módon is előállíthatók, hogy va•■Lamely' fentiek szerint előállított Y és Z helyében oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk. A redukciót végezhetjük, hidrogén>ei?kataIizátor jelenlétében,vagy egyéb redukálószerrel, mint például nátrium-bórhidriddel. ■ Kiindulási anyagként alkalmazhatók a (111’) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0 és 10 közötti egész szám, W’ jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, vagy 7—10 szénatomos aralkilcsoport, továbbá R3, R4 és/vagy Rs jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4, illetve R4 és R5 együttes jelentése egy kémiai kötés. Célszerűen azokat a (III’) általános képletű vegyülertket állítjuk elő, hol a képletben a 2, 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomok konfigurációja azonos, mint a (III) általános képletű vegyületek esetében, n értéke 0, 1 vagy 2, W’ jelentése a (III) képletnél megadott, W jelentése azonos, vagy hidrogénatom. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használhatók fel és az alábbiak szeunt állíthatjuk elő őket. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál valamely (IX) általános képletű vegyületből indulunk ki; a képletben a 3a és (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz vagy transz konfigurációjúak lehetnek; n értéke 0, 1 vagy 2. Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, ahol n = 0 Booth és társai /J. Chem. Soc.: 1050 (1959)/, az n = 1 értékeű vegyületeket King és társai /J. Chem. Soc.: 250, 253 (1953)/, továbbá az n = 2 értékű vegyületeket Ayerst és társai /J. Chem. Soc.: 3445 (1960)/írták le. A (IX) általános képletű vegyületeket ismert módon acilezik; ennek során egy alifás vagy aromás acilcsoport, célszerűen acetil- vagy benzoilcsoport kapcsolódik anítrogénatomra; az így kapott, a nitrogénatomon acielzett vegyületeket egy alifás alkoholban -célszerűen 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban, valamely, a vezetőképességet biztosító só jelenlétében, előnyösen 0 és 40 C hőmérséklet között (X) általános képletű vegyületté alakítjuk át A műveletet anódos oxidációval végezzük; a kapott (X) általános képletű vegyületben n értéke 0, 1 vagy 2, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport /Liebigs Ana Chem.: 1719,(1978)/. Az így kapott (X) általános képletű vegyületeket trimetil-szilil-cianiddal /Tetrahedron Letters (1981)/ protonmentes szerves oldószerben, például valamely szénidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, éterben, vagy tetrahidrofurában -60 és 20°C, célszerűen, —40 és 0°C közötti hőmérsékleten, valamely Lewis-sav, így cink-klorid, SnCl2, SnCl4, TiCl4, BF3- eterát, célszerűen BF3 jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületeket — a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest dsz vagy transz konfigurációjúak lehetnek; abban az esetben, ha a szubsztituensek cisz konfigurációjúak, a CN csoport a bidklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben áll, továbbá n értéke a fent magadottal azonos — majd a kapott vegyületeket átkristályosítás és oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, és a melléktermékektől elválasztjuk. A kapott tisztított vegyületeket savval vagy bázissal kezeljük, ily módon a W’ helyében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk, amit adott esetben észterezünk. A nitrilcsoport savas hidrolíziséhez célszerűen sósavat vagy hid rogén-bromidot használunk, az észterezést ismert módon, az aminosavaknál alkalmazott eljárások szerint végezzük. A (III j általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben a 3-helyzetű és a (6*n)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz vagy transz konfigurációjúak, n értéke a fent megadottal azonos — ismert módon /Helv. Chim. Acta: 46, 1190, (1963)/Beckmann átrendeződéssel (XIII) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n értéke a fenti. Ezután a kapott vegyületeket (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben n értéke a fenti, Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór vagy brómatom. Halogénező szerként használhatunk egy szervetlen halogenidet, így PCL5-t, S02Cl-t, POCI3-t, SOCl2-t, PBr3-t vagy halogéneket, mint például brómot. Előnyös ha PCl5-t vagy POCl3-t használunk S02 Ci2-val kombinálva. Közbenső termékként először egy imid-halogenid képződik, amit a fent említett halogénező szerek egyikével kezelve és ezt követően bázikus körülmények között (célszerűen vizes alkáli-karbonáttal) hidrolizálva egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. A (XIV) általános képletű vegyületeket ezután poláros protonos oldószerben, így például alkoholban, előnyösen etanolban vagy egy karbonsavban, mint például ecetsavban, valamely savmegkötőszer hozzáadása után (savmegíkötőszerként szerepelhet nátriumacetát vagy trietil-amin) valamely (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben n és Hal jelentése a fenti. Katalizátorként Raney-nikjcel vagy palládiumot, illetve platinát tartalmazó aktív szén jön figyelembe. A (XV) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatók a (XIII) általános képletű vegyületek halogénezésével, ehhez a művelethez kismennyiségű, fent említett halogénezőszer használható. A (XV) általános képletű vegyületek az ismert Favorskii reakció segítségével, egy bázis jelenlétében olyan (Illj általános képletű vegyületté alakíthatók, ahol a képletben W’ jelentése hidrogénatom, majd a kapott vegyületek adott esetben őzterezhetők. A fent említett Favorskii reakciót célszerű alkoholos oldószerben, így metanolban, etanolban vagy tercbutanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében, 20-140°C — célszerűen 60-100°C hőmérsékleten' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
