194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.278 2 végezni. Bázisként célszerűen valamely alkáli- vagy földalkáli-hidroxid - így például nátrium-, káliumvagy bárium-hidroxid vagy egy alkáli-alkoholát, mint például nátrium-metilát vagy kálium-terobutanolátr alkalmazható. Azokat a (Dl’) általános képletü vegyületek, ahol a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok cisz konfigurádójúak, a (XVI) általános képletű vegyületekből is előáüíthatók, e képletben n értéke 0, 1 vagy 2, /J. Org. Chem.: 29, 2780 (1964)/. A kiindulási anyagokat platina-oxid/ ecetsav jelenlétében (XIII) általános képletű vegyületté redukálják, majd a kapott vegyületet fentiek szerint tovább reagáltatják. A (XVI) általános képletű vegyületek ismertek. / J. Org. Chem.: 29, 2780 (1964)/. A (III') általános képletű vegyületek - ahol a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok transz-konfigurációjúak — szintén előállíthatók a (XVI) általános képletű vegyületekből, ha e vegyületeket +Bull. Soc. Chim. Béig. 85 11 (1976)/ hangyasavas-nátrium és hangyasav jelenlétében valamely (XIII) általános képletü vegyületté redukálják, majd a kapott vegyületeket a fentiekben leírtak szerint tovább reagáltatják. A (III’) 2-aza-biciklo-alkán-3-karbonsav-származékokat - ahol a képletben n értéke 0—10 és W’jelentése hidrogénatom, továbbá e vegyületek alkil- vagy aralkil-észtereit, úgy állítják elő, hogy valamely (XVII) általános képletű enamin-származékot — a képletben n értéke a fenti és Xj jelentése 2-10 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy egy (XVIIa) általános képletű csoport - a képletben m és o értéke 1,2 vagy 3, (m * o) > 3 továbbá A jelentése CH?, NH csoport, oxigén- vagy kénatom /(Organikum, 6. kiadás, 370, (1967)/, valamely N-acilezett (XVIII) általános képletü /3-halogén-aamino-propionsav-észterrel reagáltatják +a szabad amino vegyületeket a Hely. Chim. Acta 40, I54l (1957) ismerteti/ a képletben X2 jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, Yt jelentése l-5 szénatomos alkanoil-, 7—9 szénatomos aroilcsoport vagy valamely más, a peptid-kémiában szokásos savas készítmények között lehasítható védőcsoport, és R»’jelentése l-5 szénatomos alkil- vagy 7—9 szénatomos ar alkil csoport, vagy a fenti (XVII) általános képletű vegyületet valamely (XIX) általános képletű akrilsav-észterrel /Chem. Bér. 9l 2427 (l958)/ a képletben Y1 és R4’jelentése a fenti - reagáltatják, ily módon valamely (XX) általános képletű vegyületet kapnak, a képletben R*’ és Y jelentése a fenti, ezután a kapott vegyületeket erős savak segítségével kezelve az acilamid- és észtercsoportok lehasítják, így valamely (XXla) általános képletű vegyületet kapnak, e vegyületek a (XXlb) általános képletű tautomer-alakban is jelen lehetnek, a képletben n értéke a fenti. A kapott (XXla) és (XXlb) általános képletü vegyületek, adott esetben 1-18 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos aralkil-észterekké alakítva, katalitikus hidrálással — a művelethez átmeneti-fém katalizátorokat vagy bór-amin-komplexet, illetőleg komplex-bór-hidrioeket használnak — (III’) általános képletű vegyületté alakíthatók, a képletben u értéké a fenti, W’ jelentése hidrogénatom, 1—18 szénatomos alkil- vagy 7-10 szénatomos aralkücsoport. Ezután adott esetben a kapott vegyület észtercsoportját elszappanosítják, amikoris W’ helyében hidrogénatomot tartalmazó (III’) általános képletű vegyületeket kapnak, ahol n értéke a fenti, vagy a W’ helyében 1-18 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos aralkilcsoportot tartalmazó vegyületeket elszappanosítják. Az Am. Soc.: 81 2596 (1956)-ban a 3-bróm-propil-aminnak ciklohexanon enaminjával való reakcióját írják le. Ismeretes továbbá, hogy az alkilezéshez egy szabad NH2 csoport jelenléte szükséges. Meglepő módon azt találtuk, hogy acilezett aminocsoportok halogén-propionsav-származékai, mint például az a fentiekben említett (XVIII) általános képletü vegyületek, alkalmasak arra, hogy segítségükkel az enamin-vegyületeket aUcilezaük. E művelethez célszerűen ciklohexanon és cikloheptanon enaminjai használhatók. Aminő komponensként alkalmazhatunk például dietilamint, pirrolidint, piperidint vagy morfolint. Ezenkí^ vül egyéb, szekunder-aminok is számításba jöhetnek, ilőnyösen pirrolidino-cikloalkilének jöhetnek figyelembe. Lehasítható védőcsoportként figyelembe jöhetnek az alábbi csoportok: formil-, acetil-, propionil- vagy benzoil-, továbbá a savas körülmények között szintén lehasítható terc-butiloxid-karbonil-csoport. E csoportokat a (XVDI) általános képletű klór-c*amino-karbonsavészterek Y1 szubsztituenseként alkalmazzuk. Célszerűen 1—3 szénatomos alkil- vagy benzil-észterek jönnek figyelembe. A (XIX) általános képletű akrilsav származékok szintén alkalmazhatók kiindulási vegyületként. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a halogénamino-propionsav származékokat vagy az analóg o-tozil-szerin-származékokat bázissal kezeljük. E művelethez célszerűen valamely terder szerves bázist — mint például trietil-amint használunk. Előnyös, ha a reakcióhoz kis mennyiségű polimerizu ;iós inhibitort, így például szerves oldószerben oldott hidrokinont adunk az elegyhez. A (XIX) általános képletű akrilsav származékok is alkalmazhatók a halogén-propionsav-származékok helyett, azonos reakdó körülmények között. Az enamin vegyületek szintézisénél oldószerként olyan oldószerek jöhetnek számításba, amelyek nem alicilezhetők, mint például a dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, vagy toluol. Különösen előnyös a dimetil-formamid alkalmazása. Célszerű a (XVII) általános képletű enamin-származékokat feleslegben alkalmazni, ily módon elkerülhető az, hogy a végtermékben szennyezésként N-acüakril-észter szerepeljen. Az N-acil csoportok hidrolíziséhez általában erős, vizes, szervetlen savakat, így például kénsavat vagy célszerűen sósavat használunk. Egyidejűleg az észtercsoportok is felszakadnak. Ha a (XVI11) általános képletű N-terc-butiloxi-karbonil-száimazékok esetében dioxán sósavas közeget vagy vízmentes trifluorecetsavas közeget alkalmazunk, a (XXla) vagy (XXlb) általános képletű dehidrokarbonsav-észterek észter csoportjait megóvhatjuk a leszakadástól. E vegyületeket bór-amin-komplexek' jelenlétében hidráivá vagy bór-hidriddel kezelve (Hl’) általános képletű aza-bíciklokarbonsav-észtereket állíthatunk elő. Azok a (XXla) vagy (XXlb) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke a fentiekben megadott, átmeneti fém katalizátorok jelenlétében katalitikusán (III) általános képletű vegyületté alakíthatók. E képletben n értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, továbbá W’ jelentése hidrogénatom. Az előállított termék nagyrészt (IlI’a) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
