194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 2 tét beszorítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-észterrel eldörzsöljük, leszűrjük, majd beszárítjuk. Színtelen kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk: op.: 115-120X. e) 2ft 3ao; 7a0-oktahidroindol-2-karbonsav 3,75 g, d) pont szerint kapott vegyületet 6,63 g bárium-hidroxid-oktahidrátnak 120 ml vízzel készült forrásban lévő' oldatához adunk. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd ezután 0,9 ml kénsavat adunk hozzá, az elegyet egy további óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet n nátriumhidroxid-oldattal 6,5 pH-ra állítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot etanollal felvesszük, felforraljuk, majd ismét leszűrjük, a szürletet kis térfogatra betöményítjük. Lehűtés után a cím szerinti vegyület és a II. példa szerinti vegyület 1—1 arányú kristályos elegyét kapjuk: op.: 275—276°C. IV. példa' 2/3, 3 aß, öaOoktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsav a) l,2,3,4,6,7-hexahidro-5H-l-pirid-2-on 1 mól ciklopentanont, 1 mól akrilnitrilt, 0,05 mól ammónium-acetátot és 3 ml 30%-os ammóniát nyomás alatt nyomásálló edényben 3 óra hosszat 220°C hőmérsékleten forralunk. Az elegyet szilikagélen átszűrjük, eluálószerként etilacetát és ciklohexán 1-1 arányú elegyét alkalmazva, a szűrletet bepároljuk, a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott anyag olvadáspontja: 118-120°C. ‘H-MMR-adatok: 9,4 (s-széles, 1H), 3,2-2,0 (m, 12H). b) Oktahidro-transz-5H-l -piridi-2-on A III. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el. ‘H-MMR-adatok: 7,8 (8s-széles, 1H), 2,9 (s-széles, 1H), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 8H). c) 3,3-diklór-oktahidro-transz-5H-1 -pirid-2-on A III. példa c) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő e vegyületet. ‘H-MMR-adatok: 7,9 (s-széles, 1H), 3J8 (s-széles, 1H), 3,2—2,0 (m, 2H), 2,1—1,0 (m, 6H). d) 3-klór-oktahidro-transz-5H-l -pirid-2-on A III. példa d) pontja szerint eljárva állíthatjuk elő e vegyületet. 'H-MMR-adatok: 7,8 (s-széles, 1H), 4,6-4,3 (m, 1H), 3,3-3,0 (m, 1H), 2,1 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,8-1,1 (m, 6H). e) 2ß 3aß 6ac*oktahidrociklopenta (b) pirrol-2- karbonsav E vegyületet a III. példa e) pontja szerint állíthatjuk elő. ‘H-MMR-adatok: 4,7-4,4 (m, 1H), 3,0-0,9 (m, 10H). V. példa Iß, 3aß, 8aûfrdekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav a) 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrociklohepta (b) pirid-2- -on Az DI. példa a) pontja szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Kiindulási anyagként cikloheptanont használunk. ‘H-MMR-adatok: 9,4 (s-széles, 1H), 3,2—2,0 (m, 14H). b) transz-dekahidrodklohepta (b) pirid-2-on A III. példa b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként az a) pont szerinti vegyületet alkalmazzuk. ‘H-MMR-adatok: 7,9 (s-széles, 1H), 2,9 (s-széles, 1H), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,1 1,0 (m, 12H). c) 3,3-diklór-transz-dekahidrociklohepta (b) pirid -2-on AIII. példa c) pontja szerint járunk el. ‘ H— MMR-adatok: 7,9 (s-széles, 1H), 3,8 (s-széles, 1H), 3,2-2,0 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 10H). d) 3-klór-transz-dekahidro-ciklohepta (b) pirid-2- -on A III. példa d) pontja szerint járunk el. ‘H-MMR-adatok: 7,8 (s-széles, 1H), 4,6—4,3 (m, 1H), 3,3-3,0 (m, 1H), 2,1 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,8-1,1 (m, 10H). e) 2ß 3aß 8aodekahi drocikl oh ep ta (b) pirrol-2- -karbonsav A m. példa e) pontja szerint járunk el. ‘H-MMR-adatok: 4,7-4,4 (m, 1H), 3,2-1,1 (m, 1H). 37. példa N-(S-alanil) -2S, 3aR, 7aS-oktahidroindol -2-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid a) N-(N’-benziloxi-karbonil-S-alanil) -2S, 3aR, 7aS -oktahidroindol-2-karbonsav-terc-bu til-észter A cím szerinti vegyületet Z-alanin segítségével a 26 példa a) pontja szerinti eljárással álfithatjuk elő. A kapott izomereket az ott leírtak szerint választjuk szét. ‘H-MMR-adatok: 7,4 (s, 5H), 5,3-4,8 (m, 1H), 4,2-3,7 (m, 2H), 3,1-1,4 (m, 11 H), 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,2 (s, 9H). b) Az a) pont szerint kapott vegyületet palládium és báriumszulfát jelenlétében n-etanollal készült sósav-oldatban hidrogénezzük, ily módon a cím szerinti vegvülethez jutunk. ~ H-MMR-adatok: 5,2-4,8 (m, 1H), 4,2-3,7 (m, 2gJ, 3,1-1,4 (m, 11H), 1,3 (d, J = 7Ife, 3H), 1,2 (s, Az alább következő 38.-42. példák vegyületeit a 37. példa a) és b) pontja szerint állítjuk elő. 194.278 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
