194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.2/8 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként új (1) általános képletű biciklusos dipeptideket, valamint e vegyük tek fiziológiailag megfelelő savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben a 3a és (6+n) helyzetű szénatomok egymással cisz vagy transz konfigurációban állhatnak; a dsz konfiguráció esetében a 2-es helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo helyzetben áll. A képletben n értéke 0, 1 vagy 2, R, jelentése metilcsoport, para helyzetben 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alldlcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együttesen egy oxigénatom, X jelentése fenilcsoport, a csillag aszimmetriás szénatomot jelöl; a szénatom, amelyhez R, kapcsolódik S, amelyhez C02R2 kapcslódik S konfigurációjú. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag megfelelő savaddídós sói képzéséhez fiziológiásán megfelelő szervetlen vagy szerves savakat, mint például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, maleinsavat, fumársavat használunk. A 3a és a (6+n) a helyzetű szénatomon található hidrogénatomok transz konfigurációja esetében a kettős-gyűrűn két konfirugáció jöhet számításban, így a 2(3, 3'iOi, (6+n)a/3-konfirugáció, /az (Ib) általános képletű vegyület/, továbbá a 2(3, 3aß, (6+n)aoíkonfirugáció /az (Ic) általános képletű vegyület/; a cisz konfigurációjú hidrogénatomok esetében a karboxicsoport az exo-helyzetben ((3-helyzet) van. A 2-es helyzetű szénatomon lévő karboxicsoport exohelyzete (ß helyzet) oly módon definiálható, hogy a karboxi-csoport a megfelelő hidrogénatom felé orientálódjon, azaz a kettős gyűrű konkáv oldala felé forduljon. Ezt a konfigurációt az (la) általános képlettel jellemzhetjük. (Az a és (3 helyzet definiálása Fieser szerint történik /Lásd Fieser és Fieser; Steroidok, 2,(1962)/. Az (I) általános képletű vegyületek a 2, 3a, (6+n)a helyzetben aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, az ofd’alláncban csillaggal jelölt szénatomok szintén aszimmetriás szerkezetűek. A találmány tárgyához tartoznak mind az R, mind az S konfigurációjú vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, így például diasztereoinerek, racemátok, illetőleg ezek elegyeiként fordulhatnak elő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 2-es helyzetű szénatom, továbbá az oldallánc csillaggal jelölt szénatomjai Skonfiguraciójúak. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rj jelentése metil-csoport vagy benzilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, X jelentése fenilcsoport. Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése metil-, X jelentése fenilcsoport, továbbá ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az alábbiak: N-(lS-karbetoxi-3-fenil-propil)-S- alanÜ-2S,3aR,6aR- oktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav, N-(lS-karboxi-3-feml-propil) -S-alanü-2S,3aR,7aR-oktahidro-indol-2-karbonsav, N-(l S-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanü-2S,3aR,6aR-oktahidrociklopenta (b) pírról-2-karbonsav, N-(l S-karboxi-3-fenil-propil) -S-alanfl-2S,3aR,7aS-oktah idroíndol-2-karbonsav és N-(l S-karboxi-e-fenil-propil)-S- alanil-2S,3aS,7aR-oktali idro-indol-2-karbonsav különösen előnyös a N-(l S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR,7aR-oktahidroindol- 2-karbonsav, N-(lS-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil -2S,3aR,7aS- oktahidroindol-2-karbonsav és a N (1S -kar be toxi- 3-fenil- propil) -S- alanil- 2S, 3aS, 7aR- oktahidroindol-2-kaxbonsav. Az (I) általános képletű vegyöleteket és e vegyületek sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Fi, R2, X és Y és Z jelentése a fentiekben megadott- valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képle tben a 3 és a (6+n) helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz vagy transz konf rugációban vannak, amíkoris a cisz konfiguráció esetín a —COOW csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo-helyzetben áll és r értéke 0, 1 vagy 2, W jelentése hidrogenolitikusan vagy savanyú közegben leszakítható csoport, célszerűen benzil- vagy terc-butil-csoport — a peptid kémiában ismert amidképzés szerint reagáltaink, majd ezt követően a kapott vegyületet katalitijsan hidrogénezve, vagy savval kezelve a W csoportot lehasítjuk, majd adott esetben a kapott vegyületet savval, vagy bázissal kezelve az R2 csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y és Z együttes jelentése egy oxigénatom, oly módon iselőállíthatók, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a 3a és a (6+n)a helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok cisz vagy transz konfigurációjúak, ahol a aszkonfíguráció+ esetében a -COOW csoport a biciklusos gyűrűhöz képest exo helyzetben áll és ahol n és Rt jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, továbbá W jelentése a (III) általános képletnél megadottal azonos - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - ismert módon, Michael reakcióval +Organikum, /Organikum, 6. kiadás, 492 (1967)/ reagáltaunk, majd a kapott vegyületről a W csoportot és aodtt esetben az R2 csoportot a fentiekben leírtak szerint lehasítjuk, vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - ismert módon Mannich reakcióval /Bull. Soc. Chim. France, 625 (1973)/ reagáltatunk, majd a kapott vegyületről a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot a fentiek szerint lehasítjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
