194277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-[formamido- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidok előállítására
1 ton között mástípusú reakciókban fennállnak. Ebben a vonatkozásban megjegyezzük, hogy a pmetü-fenil-szulfonil-metil-izocianid és 17-oxo-szteroidok bizonyos reakciói ismertek, amint az például a Tetrahedron 31, 2151 és 2157 irodalmi helyekről kitűnik. Ezekben a közleményekben a 17alfa- és 17béta-ciano-szteroidok előállítását ismertetik. A 17-oxocsoport fent említett szterikus gátlásának eredményeképpen a p-metil-fenil-szulfonil-metil-izocianiddal a reakció a 17-ciano-szteroiddá csak drasztikus reakciókörülmények alkalmazásával végezhető el. Általában azt tartják, hogy a fent említett alfa.béta-telítetlen-formamidok — vagy pontosabban protonmentesített anionjaik — a ci an öve gyületek képződésének köztitermékei. A 17-oxo-csoport szterikus gátlása miatt szükséges drasztikus reakciókörülményeket használva a reakciórendszer első műveletében, azt várnánk, hogy a formaniidok, ahogy képződnek, azonnal továbbreagálnak az említett cianovegyületekké és így az alfa.bétatelítetlen-formamidok izolálása lehetetlenné válik. Ezért meglepő, hogy mégis izolálni lehetett az alfabéta-teiítetlen-formamidokat az említett cianidok helyett, melyeknek a keletkezése várható lett volna. Ezt főképpen úgy értük el, hogy elég alacsony, például -20°C alatti, előnyösen -40°C hőmérsékletet alkalmaztunk. A találmány jellemző vonása továbbá, hogy a szintézis mindkét művelete elvégezhető egymás után ugyanabban a reaktorban. Abból a célból, hogy az el őállítani* kívánt szteroidokat kapjuk, vagy, hogy a kitermelést javítsuk, szükség esetén védőcsoportokat alkalmazhatunk. Megfigyeltük, hogy egy védőcsoport jelenléte akkor is fontos lehet, ha a találmány szerint előállított formamidokat 21-hidroxi-20-oxo-delta16-szteroidok vagy 20-oxo-delta16-szteroidok előállításához köztitermékekként alkalmazzuk, ahogyan azt egyidejűleg benyújtott szabadalmi bejelentéseinkben leírtuk. Ezért a védőcsoportot nem szükséges mindig eltávolítani, sőt ez néha éppen előnytelen. így például egy metoxicsoport egy kettős kötéssel a C3 és C4 szénatomok között vagy egy tetrahidropiranil-oxicsoport a 3-helyzetben a 3-oxo- vagy 3-hidroxi-csoport védőcsoportjai, és ezeket előnyösen meghagyjuk az említett hiroxi-keto-szteroidok előállításának utolsó műveleteként végzett hidrolízisig. A találmány szerinti eljáráshoz megfelelő 17-oxoszteroidok a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidok amelyek képletében A és B a fenti jelentésűek. Azokat a szteroidokat, amelyek egy vagy több, a reakciót gátló csoporttal rendelkeznek, a megfelelő helyzetben meg kell védeni. Ezt a szakirodalomból ismert eljárásokkal végezhetjük. _____ A 17-oxo-szteroidok és a szulfooil-metil izocianidok reakciójához használható általános reakciókörülmények az irodalomból ismertek (Schöllkopf és mtsai: Angew. Chemie, Int. Ed., 12, 407 (1973) és Van Leusen és mtsai: Reel. Trav. Grim. Pays Bas 98, 258 (1982). A reakció során a hőmérséklet —20°C alatt kell tartani. A reakciót rendszerint erősen lúgos szerrel, szervas oldószerben és előnyösen iners gázatmoszférában végezzük. Használható erősen lúgos szerek például az alkálifém-alkoholátok, így az alkálifém-terc-butilátok és alkálifénvetanolátok, az alkálifém-hidridek, alkálifémamidok, alkálifém-alkilokésalkálifém-arilok, amelyekben az alkálifém általában lítium, nátrium vagy káli-2 um, továbbá az aminok, előnyösen alkil-aminok. Előnyösen kálium-terc-butoxid-ot használunk. A reakciót alacsony hőmérsékleten kell végezni, így -20°C és -80°C közötti, előnyösen -30X és -60°C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott oldószertől is függően. A reakciót továbbá előnyösen poláris szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban 1,2-dimetoxi-etánban, hexametil-foszfor-triamidban, dioxánban, tolu ólban vagy ezek keverékeiben végezzük. Előnyös a tetrahidrofurán alkalmazása. Az iners gázatmoszféra előnyösen nitrogén- vagy argonatmoszféra. A találmány szerinti eljárást a példák szemléltetik. A példákban a vegyületek fajlagos forgatóképességét a nátrium D-vonalán mértük. 1. példa 3-Metoxi-17- /formamido-(p-metil-fenil-szulfonil)metilén/-androszta-3,5-dién 50 ml száraz tetrahidrofuránhoz 1,26 g kálium-tere -butoxidot adunk és a szuszpenziót —50°C-ra lehűt-, jük. A szuszpenzióhoz 1,17 g (p-metil-fenil-szulfonil)metil-izocianidot adunk, az elegyet 10 percig a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 1,5 g 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet —40/-55°C-on 2,5 órán át keverjük és azután 0,92 g foszfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 250 ml jeges víz és 50 ml nátriumklorid-oldat keverékébe öntjük. A terméket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és hexán-metilén-diklorid keverékéből kristályosítjuk. így 1,47 g (59%) alfa.béta-telíetlen-formamidot kapunk. IR spektrum (kloroformban): 3396, 3367 (NR), 1699 (C=0), 1654, 1626, 1559 (C=C), 1316, 1141, (S02) cm-1. 2. példa 1 alfa,2béta-Metilén6-klór-l 7- /formamido(p-metilfenil-szulfonil)-metílén/-androszta-4,6-dién-3-on 30 ml száraz tetrahidrofuránhoz 412 mg (3,68 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk A szuszpenziót nitrogénatmoszférában -40°C-ra lehűtjük és 575 mg (2,94 mmól) (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianidot adunk hozzá, majd oldódása után a hőmérsékletet —75°C-ra csökkentjük és a reakcióelegyhez 810 mg (2,45 mmól) 6alfa-klór-lalfa,2alfa-metilén-androszta-4,6-dién-3-,17-diont adunk. 5 óra keverés után (p-metil-fenil-szulfonil)-metil-izocianid már nincsen jelen, ekkor a mormamid-vegyületet izoláljuk. Az így kapott anyag olvadáspontja 259- 260°C. 1 HMMRspektrum (CDC13) delta: 0,6-0,9 (m, ciklopropil), 1,002 (s, 3H), 1,204 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 6,3 (m, 2H), 7,3-8,4 (m, 6H). 3. példa 3béta-(2’-Tetrahidropimail-oxi) -17-/formamido(p-metil-fenil-szulfonil)-metilén/-androszt-5-én 3béta-(2’-tetrahidropiranil-oxi)-l 7- /formamido-(pmetil-fenil-szulfonil)-metilén/-androszta-5-ént állítunk elő 3béta-(2’-tetrahidropiranil-xoi)-androszta-5-én-l 7- ont az 1. példa szerint (p-metil-fenil-szulfonil)-metilizocianiddal re agáit at va. 3 194.277 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
