194274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 rított litium-kloriddal keverjük 140-150 °C-on. Az oldatot lehűtjük, vízbe öntjük és a kapott olajos terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—30% hexánt tartalmazó hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így 2,4 g (80%) l/3-metil-androszt-4-én-3,17-diont kapunk; . ÍR spektrum (kálium-bronüd-pasztillában): 1620 (A4), 1660(3-oxo-), 1735 (17-oxo) cm-1. 1 g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetát, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klorid és 0,811 g (2,7 millimól) l|3-metil-androszt-4-én-3,17-dion elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz a kiindulási anyag eltűnéséig. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátriumkarbonát-oldatot csepegtetünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. 0,195 g (60%) 10-metil-6-metilénandroszt-4-én-3,l 7-diont kapunk; IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3100 (6-metilidén-), 1735 (17-oxo ), 1680 (3-oxo-), 1630, 1660 (A4 és 6-metilidén-) cnf1. A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: lj3-etil-6-metilén-androszt4-én-3,l 7-diont; 10-metil-6-etilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont és 10-etil-6-etilidén-androszt4-én-3,l 7-diont. 7. példa Androszt-4-én-3,17-dion terc-butanoios oldatát forrásig hevítjük és hozzáadjuk kálium-terc-butoxid forrásban levő terc-butanolos oldatához, majd lassan hozzáadjuk metil-klorid terc-butanolos oldatát. Az oldatot lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A terc-butanolos feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán és etil-acetát elegyével eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítva 4-metil-androszt4-én-3,17- diont kapunk; IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1735 (17-OXO-), 1660 (3-oxo-), 1620 (A4) cm'1. Az alternatív eljárás során androszt-4-én-3,l 7-dion, tiofenol, 40%-os vizes formaldehid, trietll-amin és etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 48 órát. Az oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a terméket éteres extrakcióval izoláljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A maradékot hexánnal trituráljuk a tiofenolból és a formaldehidből származó kondenzációs melléktermékek eltávolítására. A kapott 4-(fenil-tio-metil)-androszt4-én-3,17- diont deszulfuráljuk úgy, hogy feloldjuk acetonban, és hozzáadjuk Raney-nikkel acetonos szuszpenziójához, amelyet visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 5 óra hosszat A forró oldatot szűrjük és a katalizátort forrásban lévő etanollal és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson betöményítjük, ekkor a termék szilárd tömeg alakjában kiválik. Aceton és hexán elegyébő] átkristályosítva 4-metil-androszt4-én-3,l 7-diont kapunk. 1 g nátrium-acetát, 30 ml abszojút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetál, 3,8 ml (90,04 mól) foszforil-klorid és 0,81 g (2,7 millimól) 4-metilandroszt-4-én-3,l 7-dion elegyét visszafolyatás közben forraljuk körülbelül 7 óra hosszat, azaz amíg a kiindulási anyag eltűnik. A szuszpenziót hagyjuk lehűlni és élénk keverés közben telített nátrium-karbonát-oldatot csöpögtetünk hozzá addig, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz (körülbelül 1 óra). A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így tiszta 4-metil-6-metilén-androszt4-én-3,7- diont kapunk 60%-os kitermeléssel; IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 3080 (6-metilidén-—, 1735 (17-oxo-), 1665 (3-oxo-), 1635, 1595 (A4 és 6-metilidén-) cm'1. A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 1.4- dimetil-6-metilén-androszt4-én-3,l 7-diont; l-etil-4-metil-6-metilén-andorszt-4-én-3,l 7-diont; 1.4- dietil-6-metilén-androszt-4-én-3,l 7-diont; 4-metil-6-etilidén-androszt-4-én-3,l7-diont és 1.4- dimetil-6-etilidén-androszt4-én-3,l 7-diont. 8.3 példa Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következőképpen: összetétel (10000 tablettára) 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l7-dion 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g összekeverjük a 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7- diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét, majd a keveréket 0,5 mm mesh méretű szitán átnyomjuk. 10 g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott masszát használjuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán pontjuk, majd hozzáadjuk a megmaradt keményítőt, a talkumot és a inagnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük cs tablettákká alakítjuk. 194.27z 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
