194274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 4 -fluor-6-meti]én-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, elemanalízis a C2oH23F02 összegképlet alapján: C (%) H (%) F (%) számított 76,41 7,37 6,04 talált 76,35 7,34 6,01; 4-klór-l-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont 4-bróm-1 -metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,17- diont 4-fluor-l -metil-6-metüén-androszta-l ,4-dién-3,l 7- diont elernanalízis a C2, H2SF02 összegképlet alapján: C (%) H (%) F (%) számított 76,80 7,67 5,79 talált 76,75 7,62 5,71; 4-klór-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont; 4 bróm-6-etüidén-androszta-l ,4-dién-3,17-diont és 4-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont, N.M.R. delta, ppm:0,82 (3—II, s); 1,22 (3—II, s); 2,20 (3—H, m); 5,42 (1-H, ni); 6,34 (I —H, d); 7,05 (1 ~H, d). elemanalízis a C2J H2S F02 összegképlet alapján: C (%) H (%) F (%) számított 76,80 7,67 5,78 talált 76,75 7,75 5,65. 4. példa 1,0 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-dion 100 ml dietil-éterrel készített oldatát 1,4 ml bór-triflorid-éteráttal kezeljük 3 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 5%-os nátrium-karbonát-ol dattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol|uk. A maradékot feloldjuk 20 ml piridinben és 0 C-on hozzáadunk 0,4 ml tionil-kloridot. 5 perc múlva vizet adunk hozzá és a termeket éterrel elválasztjuk. Az éteres extraktumokat 2N sósavoldattal majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, így 0,6 g tiszta 4-íluor-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-diont kapunk. Elemanalízis a C20H23F02 összegképlet alapján: C (%) H (%) F (%) számított 76,40 7,37 6,04 talált 76,30 7,35 5,91. A leírttal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 4-fluor-l -metil-6-metiJén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-4-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-diont. 5. példa 5 g 6-mctilén-androszt4-én-3,l 7-diont feloldunk 200 ml metanolban és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 17 ml jéghideg 46%-os hidrogén-peroxidot és 9 ml 2%-os nátrium-hidroxidot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, 5 °C-on állni hagyjuk 20 óra hosszat, majd élénk keverés közben beleöntjük 1400 mi jeges vízbe. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 4,2 g (809?) 4,5-epoxi-6-metilén-androszta-3,17-diont (a- és ß-epoxidok keveréke) kapunk; NMR-spektrum (3, ppm): 0,90 (3H, s, 0,97 /3H, s/, 3,52 / 1H, s/, 4,92 /1H, széles/, 5,06 /1H, széles). 3 g 4,5-epoxi-6-metilén-androszta-3,17-dion és 1,7 g diklór-diciano-benzokinon 60 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk, körülbelül 15 óra hosszat. A lehűtött oldatot timföldön keresztül szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot felvesszük etilacetatban, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, aluátát elegyet alkalmazva. 1,5 g tiszta 4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l-én-3,17-diont kapunk; NMR-spektrum (3, ppm): 0,93 (311, s), 1,13 (3H, s), 3,71 (111, d), 5,03 (211, m), 5,86 (111, d), 6,78 (211, d). A leírttal analóg módon eljárva és kiindulási anyagként a megfelelő 6-alkilidén-androszt-4-én-3,l 7-diont alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő: l-meti!-4,5-epoxí-6-metilén-androszt-l-én-3,l 7- diont; 1 -etil4,5-epoxi-6-metilén-androszt-l -én-3,17- diont; 4,5 -epoxi-6-e tili dén -an drosz t-1 -én -3,17-dion t ; 1 -meti1-4,5-epoxi-6-etilidén-androszt-l -én-3,17- diont és ! -etil4,5-epoxi-6-etilidén-androszt-l -én-3,17-diont 6. példa Litium-dimetil-réz-komplex-oldatot készítünk úgy, hogy nitrogénatmoszférában 0 °C-on réz/I/-jodid vízmentes éterrel készített sűrű szuszpenziójához 1,6 M éteres metil-litiumot adunk. Az oldatot 0 °C-on keverjük 20 percig, majd 20 perc alatt 5a-androszt- 1-én-3,17-dion vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és további 30 percig keverjük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd benzolt adunk hozzá, és a kapott elegyet gyorsan átszűrjük diatomaföldön. A szerves fázist vizes ammónium-kloriddal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10—20% hexánt tartalmazó hexán/etilacetát elegyet alkalmazva, így lß-metil-5a-androszta-3,17-diont kapunk; IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1710 (3-OXO-), 1740 (17-OXO-) cm'1. 3,025 g (10 millimól) lß-metil-5a-androszta-3,17- dion 100 ml jégecettel készített oldatához 20—25 °C-on élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 1,60 g (10 millimól) bróm 30 ml jégecettel készített oldatát, amely egy csepp 47%-os hidrogén-bromidot is tartalmaz. A bróm 20 perc alatt elfogy. Az oldatot vízbe öntjük és a kapott csapadékot elválasztjuk, vízzel jól kimossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 3,82 g (100%) nyers 4-bróm-10- metil-5a-androszta-3,17-diont kapunk; IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában): 1740 (3-0X0-, 17-OXO-) cm*1. A fent leírt módon kapott nyers brómvegyület 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 7gszá-194.274 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
