194274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 Táblázat Emberi placentális aromatdz in vitro és patkány petefészki aromatdz in vivo gátlása: IN VITRO IN VIVO Vegyület IC (nM)50 Relatív hatékonyság Aroma táz inhibíció 30 mg/kg p.o. adagolásnál (%) 4-hidroxi-an droszt-4-én-3,17-dion 44 (2.00) inaktív A1 -tesztolo-lakton(teszto-lakton) 8240 definíció szerint (0.005) inaktív 6 -metilén-an dioszt-4-én-3,17-dion 74 (0.59) inaktív androszta-1,4-dién-3,17-dion 112 (0,39) 37 6 -me tilén -an drosz ta-1,4-dién-3,l 7-dion (FCE 24304) 39 1.13) 81 A táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy a 6-metilénandroszta-1,4-dién-3,l 7-dion (FC 24304) igen hatásos aromatáz-inhibitor in vitro és in vivo egyaránt. In vitro az FCE 24304 körülbelül háromszor olyan hatékony, mint rokonvegyülete, az androszta-1,4- dién-3,17-dion és kétszázszor hatékonyabb a A'-tesztolo-laktonnái. Bár in vitro hatékonysága csak kevéssel nagyobb, mint a 4—OH—A-é, az új vegyület igen hatásos in vivo orálisan beadva, ami a májbeli metabolizálódással szembeni szokatlan ellenállóképességének tudható be, míg a 4—OH—A ilyen módon beadva hatástalan. A 4—OH—A nőgyógyászati rákokban rákellenes szerként való alkalmazásának fő hátránya az, hogy parenterálisan kell beadni, mivel orális beadás után erősen konjugálódik (Coombes, R. C. és társai: Lancet, 11,1237,/1984/). A találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban, mivel terápiás indexük magas. így például egereken meghatározott akut toxicitásuk (LD5o) — növekvő dózisok egyszeri beadása, kiértékelés a hetedik napon a kezelés után — elhanyagolható volt. A találmány szerinti vegyületeket számos kiszerelési formában adhatjuk be, így például orálisan tabletták, kapszulák, cukorbevonatos tabletták vagy filmtabletták formájában, oldat vagy szuszpenzió alakjában; rektálisan szuppozitóriumként; párénterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval. Az alkalmazott dózis függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a beadás módjától; így például felnőtt ember számára orálisan beadva a találmány szerinti vegyületek FCE 24304 kódszámú képviselőjének dózisa napi 1-5-szöri adagolás -melleit körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedhet. A találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyászatiig elfogadható hordozóval — amely lehet hordozó- vagy hígító - öszszekeverve tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában szokásos eljárásokkal állítjuk elő és a megfelelő gyógyszerformában adjuk be. így például az orális beadásra szánt szilárd gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül hígítóanyagokat - így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt —, csúsztatóanyagokat - így szilikát, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat -, kötőanyagokat - így keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli/vinil-pirrolidon/-t —, szétesést elősegítő adalékokat — így keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-glikolátos keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátirum-glikolátos keményítőt —, pezsgést okozó keverékeket, színezőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket — így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat — és általánosságban a gyógyszerkészítményekben használatos nem-toxikus és farmakológiailag hatástalan segédanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonatos vagy filmtabletta készítésével állítjuk elő. Az orális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók. A szirupok tartalmazhatnak hordozóként például szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/ vagy szorbitollal együtt. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt. Az intramuszkuláris injekcióként beadandó szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat - igy propilén-glikolt — és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekcióként vagy infúzióként beadandó oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen elkészíthetjük őket steril, vizes, izotóniás sóoldat formájában. A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxi-etilén-szorbitán-zsirsavésztert, mint felületak194.274 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
