194274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 A találmány tárgya eljárás új 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,l 7-dión-származékok előállítására. Kutatási és klinikai adatok azt mutatják, hogy az androgének aromás metabolitjai, azaz az ösztrogének olyan hormonok, amelyek a hormonfüggő rákos elváltozások — így például emlőrák, méhnyálkahártya- és petefészekrák - növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban szerepet játszanak. Az ösztrogéneknek szerepük van a jóindulatú prosztata hyperplasia kifejlődésében is. Az endogén ösztrogének közvetlen prekurzoraikból, az androsztánból vagy a tesztoszteronból képződnek. A döntő fontosságú reakció az A szteroidgyűrű aromatizálása, amely az aromatáz enzim hatására megy végbe. Az aromatizálás egyedi reakció, amely az ösztrogén-bioszintézis lépéssorozatában az utolsó lépés. Ezért feltételezték, hogy az aromatáz hatékony gátlása olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek képesek kapcsolatba lépni a komponensekkel az aromatizálási lépés során, felhasználható a szervezetben keringő ösztrogének mennyiségének, a szaporodás ösztrogénfüggő folyamatainak és az ösztrogénfüggő daganatoknak az ellenőrzésére. Ismeretesek szteroidszármazékok, amelyeknek aromatáz-inhibitáló hatásáról számoltak be, így például a A‘-teszto-10-lakton (2 744 1 20. számú USA-beli szabadalmi leírás), 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion és észterei (például 4 235 893. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-(1,2-propadienil)-ösztr-4-én-3,17- dlon (4 289 762. számú USA-beli szabadalmi leírás), 10-(2-propinil)-ösztr4-én-3,l 7-dion (J. Am. Chem. Soc., 103, 3221, (1981) és 4 322 416. számú USA- beli szabadalmi leírás), 19-tio-androsztén-származékok (100566. számú európai szabadalmi bejelentés), androszta-4,6-dién-3,17-dion, androszta-1,4,6-trién- 3,17-dion (2 100 601A számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés) és androszta-1,4-dién-3,17-dion (Cancer Res. /Suppl./ 42, 3327,/1982/). A találmány szerinti új vegyületek nemcsak hatásos in vitro aromatáz-inhibitorok, hanem jobb metabolikus stabilitásuk révén in vivo hatásosabbak, mint a technika állása szerinti vegyületek. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képlet valamennyi lehetséges Izomerét - főleg a Z és E izomereket, külön-külön és Izomerkeverék alakjában is - felöleli az R2 helyén l-^t szénatomos alkilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeknek. A képletben a szaggatott vonal ( 1 M I I I II ) azt jelzi, hogy a szubsztituens a-konfigurációban, azaz a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, míg az egyik vége fejé vastagodó vonal (*»- ) azt jelzi, hogy a szubsztituens ^-konfigurációban, azaz a gyűrű síja fölött helyezkedik el, a hullámvonal ( ~) pedig azt mutatja, hogy szubsztituens akár a-, akár ^-konfigurációban lehet. Az 1 -4 szénatomos alkilcsoportok közül előnyös a matil-, etil-, propil-vagy terc-butil-csoport, még előnyösebb a metil- vagy etil-csoport. Ezekből a példákból világosan látható, hogy az alkilcsoport elágazó szénláncú vagy egyenesláncú is lehet. A halogénatom lehet például klór-, fluor- vagy brómatom, elsősorban klór- vagy fluoratom, még előnyösebben fluoratom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rt jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Rí jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, Rj jelentése hidrogénatom. Az alábbiakban példaként felsorolunk néhány, a találmány oltalmi körébe eső vegyületet: 6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dión; 1 -metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 1 -etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,17-dion; 4-metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 4-etil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 4-fluor-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 4-klór-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 6-propilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion; 4-fluor-l -metil-6-metilén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dión; 4-klór-l-metil-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion; 1 -metil-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion és 4-fluor-6-etilidén-androszta-l ,4-dién-3,l 7-dion. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R és R2 jelentése a megadott - dehidrogénezünk, így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és R2 jelentése a megadott — hidrohalogénező szerrel kezelünk, így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Rt jelentése halogénatom és R és R2 jelentése a megadott. 194.274 a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
