194274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alkilidén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 A (II) általános képletű vegyületek dehidrogénezését egy megfelelő dehidrogénezőszerrel, például diklór-diciano-benzokinonnal, szelénium-dioxiddal vagy kloranillal kezelve hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen diklór-diaciano-benzokinonos kezeléssel, közömbös oldószerben — például dioxánban, benzolban, toluolban vagy diklór-metánban -,40-120 °C hőmérsékleten és 12-72 óra reakcióidővel hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyülettel reakcióba lépő hidrohalogénező szer például egy hidrogén-halogenid vagy egy trihalogén-borán. A (III) általános képletű vegyidet reagáltatását a hidrogén-halogeniddel vagy a trihalogén-boránnal ismert módon hajthatjuk végre (ld. például Camerino és társai.: II Farmaco, 11, 586, /1956/, illetve Bowers, A. és társai.: Tetrahedron, 3, 14, /1958/). Ha hidrogén-halogenidként sósavat vagy hidrogénbromidot alkalmazunk, a reakciót előnyösen ecetsavban vagy etanolban hajtjuk végre 0—100 °c hőmérsékleten. Ha trihalogén-boránt, például bór-trifluoridot alkalmazunk, a reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például die til -éterben, benzolban vagy diklór-metánban hajtjuk végre —30 °C—(—50) °C hőmérsékleten. Az (I) általános képletű izomerkeverék szétválasztása önmagában ismert módon elvégezhető; így például a geometriai izomerek keverékének szétválasztása frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás szétválasztással valósítható meg. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése a megadott (/II/ képlet), az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, önmagukban ismert módszerek alkalmazásával: Az A reakcióvázlat képleteiben R^ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Ra jelentése hidrogénatom és Rj jelentése a megadott. A (IV) általános képletű vegyidet dehidrogénezését (V) általános képletű vegyiiletté például a következő módszerrel végezhetjük: Ringold, H. J. és társai: Chemistry and Industry, 211,(1962). A reakciót előnyösen díkiór-diciano-benzokinonos kezeléssel hajtjuk végre forrásban levő dioxánban. A (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon, az (V) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő. Az elkilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a közömbös oldószerben oldott (V) általános képletű vegyületet hozzáadjuk dialkil-litium-rézkomplex azonos vagy más közömbös oldószerrel készített oldatához. Közömbös oldószerként megfelelő például a me ti! én-ki őri d, tetrahidrofurán, benzol vagy a dietil-éter, ezen belül előnyös a dietü-éter. A reakciót előnyösen -75 °C és 20 °C közötti, legelőnyösebben —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagensek aránya nem kritikus paramétere a reakciónak, de legalább 2 mól dialkil-litium-rézkomplexnek jelen kell lennie. Frdenies megjegyezni, hogy az addíció szelektíven a 0-oldalon megy végbe; ennek következtében az 1-helyzetben egy axiális hidrogénatom van, amely eliminációra alkalmas. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel állíthatjuk elő; például Mori, M. szerint: Chem. Pharm. Bull. (tokió), 10, 3tí6, (1962). Eszerint a (VI) általános képletű vegyületek ecetsavban vagy más megfelelő oldószerben 0—50 °C hőmérsékleten — előnyösen szobahőfokon — 1-1,2 ekvivalensnyi brómmal brómozhatók. A kapott 4-bróm-származékot azután tisztítás nélkül dehidrobrómozzukt dimetil-formamidos oldatban, litium-klorid jelenlétében, 140-150 °C hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VII) általános képletű vegyületekből ismert módon, például Annen, K. szerint: Synthesis, 34, (1982). Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport tál szubsztituált formaldehiddiacetáttal reagáltatunk kloroformban, visszafolyatás közben forralva, foszforil-klorid és nátrium-acetát jelenlétében. Ugyanezt a reakciót végrehajthatjuk más közömbös oldószerekben is, például 1,2-diklór-etánban, dietil-éterben vagy dioxánban, más megfelelő kondenzálószer, például foszfor-pentoxid vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, aineh lyek képletében Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a megadott, előállíthatjuk a kereskedelemben kapható androszt-4-én- 3,17-dionból kiindulva és ugyanazokat a módszereket alkalmazva, amelyeket a (II) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertettünk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R és R2 jelentése a megadott, ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a B reakcióvázlattal szemléltetett módon: Valamely (VIII) általános képletű vegyület, például az androszt-4-én-3,17-dion vagy 1 -alkil-származékai alkilezése az Atwater eljárással (Atwater, N, W.: IACS, 79, 5315, /1957/), egy (IX) általános képletű vegyületet, például 4-aikíl-androszt-4-én-3,17-diont vagy annak 1-alkil-származékait eredményezi. Az eljárás szerint a keton terc-butanolos oldatát, amely kis feleslegben kálium-terc-butoxidot tartalmaz, visszafolyatás közben forraljuk és lassan alkil-kloridot adunk hozzá. Az alternatív eljárás az androszt-4-én-3,17- dionnak vagy 1-alkü-származékának szelektív tiometilezése a 4-helyzetben formaldehiddel és egy tiollal lúgos körülmények között. Az előnyösen alkalmazható tiol a benzil-merkaptán. A 4-tio-éter intermedier deszulfurálása 4-metü-androszt-én-3,17-dionhoz vagy 1-alkil-származékához vezet. A (IX) általános képletű vegyületekbe egy 6-helyzetű alküidéncsoportot az irodalomban ismertetett módszerrel vihetünk be (Annen, K. et al.: Synthesis, 34, /1982/). 194.274 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
