194272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,16-dioxa-2-aza-10-o-kladinozil-12-o-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6-etil 3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklo [11,2,1] hexadeka-1(2)-én-8-on előállítására
1 2 1H-NMR (DMSO-d): 2,67 ppm (s, 6H, -N(CH3)a) pK 7,3 (dimetil-formamid-víz, 66%) Rr » 0,41 (szek-butanol:nitrometán:etil-acetát:víz = • 63:2:2) Analízis: számított: talált: Cl 8,53% 8,08% 2. példa Eritromicin-A-oxim-dihidroklorid 666 g (0,907 mól), 3330 ml metanolban oldott eritromicin-A-ból kiindulva az eljáráshoz 312 g (4,489 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 321 g (1,626 mól) bárium-karbonátot használtunk fel az 1. példában leírt módon. így 563 g (75,5%) az 1. példában leírt fizikai-kémiai állandókkal rendelkező terméket kaptunk. 3. példa 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-12-0-dezózaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklo[ 11,2,1 )hexadeka-1 (2)-én -8-on 2,32 g (0,0122 mól) p-toluol-szulfokloridot 20 ml acetonban oldottuk, majd ezt az oldatot és 60 ml, 2,55 g (0,0303 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldat elegyét adtuk cseppenként 30 percen keresztül 0-5 °C hőmérsékleten 5,0 g (0,00608 mól), 50 ml acetonban szuszpendált eritromicin-A- oxim-dihidrokloridhoz. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertük, az acetont vákuumban lehajtottuk, a maradék vizes szuszpenzióhoz 10 ml kloroformot adtunk (pH = 7,3), majd az oldat pH-ját 5,5-re állítottuk be, 2N hidrogén-klorid oldattal való megsavanyítás révén. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist kétszer 10—10 ml kloroformmal extraháltuk. Az extrakciót pH = 6,0 értéken (3x10 ml) és pH = 8,0 értéken (3x20 ml) megismételtük, majd az egyesített szerves extraktumokat vízmentes kálium-karbonáton szárítottuk, és az oldószert lehajtottuk. így pH = 8 értéken 3,3 g (74,3%) kromatográfiásan homogén terméket választottunk el. Rf = (0,22) (n-butanol : ecetsav : víz 4 :1 :5) Op.: 128-131 °C. IR (CHCI3): 1725 (C = 0, lakion) és 1705 cm“1 (O-C = N) 13C NMR (CDClj): 178,1 (s, C-8), 163,9 (S, C-l) és 87,3 ppm (s, C—13) M+ 730 4. példa 7,16-dioxa-2-aza-l O-O-kladinozil-l 2-0-dezózaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-biciklo[l 1,2,1 ]hexadeka-l(2)-én-8-on 2,42 g (0,0127 mól) 20 ml acetonban oldott paratoluol-szulfokloridot és 60 ml vízben oldott 2,14 g (0,0255 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk cseppenként egy óra alatt szobahőmérsékleten 5,0 g (0,00636 mol), 50 ml acetonban szuszpendált eritromicin-A-oxim-monohidrokloridhoz. A reakcióelegyet 2 órán át kevertettük ugyanezen a hőmérsékleten, az acetont vákuumban lehajtottuk és a terméket növekvő pH-n kloroformmal való extrakcióval választottuk el; pH = 5,5-en (3x10 ml), pH = 6,0-on (3x10 ml) és pH = 8,0-on (3x20 ml) kloroformmal extraháltunk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes kálium-karbonáton szárítottuk, majd pH = 8 értéken 2,12 g (45,6%), a 3. példa szerinti termékkel azonos terméket nyertünk. 5. példa 7.16- dioxa-2-aza-l 0-0-kladinozil-l 20-dezózaminil-4.5 -dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklo| 11,2,l]hexadeka-l(2)-én-8-on 5.0 g (0,0608 mól) eritromicin-A-oxim-dihidrokloridot 50 ml acetonban szuszpendáltunk, majd 3,074 g (0,03074 mól) trietil-amint adtunk hozzá. Ezután cseppenként keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül 2,32 g (0,01216 mól) para-toluol-szulfoklorid és 20 ml aceton oldatát adtuk a reakcióelegyhe/. A reakcióelegyet két órán keresztül kevertettük ugyanilyen hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A acetont vákuumban lehajtottuk, a maradék szilárd anyagot 50 ml vízben és 10 ml kloroformban szuszpendáltuk (pH = 7,7) majd növekvő pH-n kloroformmal extraháltuk. pH = 5,5 értéken háromszor 10 ml, pH = 8 értéken háromszor 20 ml kloroformot alkalmaztunk az extrakcióhoz. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonáton szárítottuk, majd a kloroformot lehajtottuk. pH = 8 értéken 2,94 g (66,1%), a 3. példa szerinti termékkel megegyező terméket nyertünk. 6. példa 7.16- dioxa-2-aza-10O-kladinizil-12O-dezózaminil-4.5 -dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15 -hexametil-biciklofl l,2,l]hexadeka-l(2)-én-8-on 5.0 g (0,0636 mól) eritromicin—A-oxim-monihidrokloridot 50 ml acetonban szuszpendáltunk, majd 2,5574 g (0,0257 mól) trietil-amint adtunk hozzá. Ezután kevertetés közben cseppenként 0—5 °C közötti hőmérsékleten 2,426 g (0,0127 mól), 20 ml acetonban oldott para-toluol-szulfokloridot adtunk a reakcióelegyhez. Az 5. példával megegyező módon pH = 8 értéken 3,3 g (70,9%) terméket kaptunk, melynek fizikai-kémiai állandói a 3. példa szerinti termékével megegyeztek. 7. példa 7.16- dioxa-2-aza-l 0-0-kladinozil-l 2-0-dezózaminil- 4 ,5-diliidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15 -hexame til-biciklo[ 11,2,1 ]hexadeka-l (2)-én -8-on 5.0 g (0,00608 mol) eritromicin-A-oxim-dihidrokloridot 50 ml acetonban szuszpendáltunk, majd 7,35 g (0,0243 mól) 70 ml acetonban oldott (p-jód-benzol)-szulfokloridot és 10,22 g (0,122 mól), 210 ml vízben oldott nátrium-hidrogénkarbonátot adtunk hozzá. A terméket a 3. példa szerinti módon választottuk el, így a 3. példa szerinti termékkel megegyező 2,98 g (66,9%) terméket kaptunk. 194.272 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
