194272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,16-dioxa-2-aza-10-o-kladinozil-12-o-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6-etil 3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklo [11,2,1] hexadeka-1(2)-én-8-on előállítására
1 2 194.272 8. példa 7.16- dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-l 2-0-dezózaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-bicik- “ lo[l l,2,l]hexadeka-l(2)-én8-on 5,0 g (0,00608 mól) eritromicin—A-oxim-dihidrokloridot 50 ml acetonban szuszpendáltunk, majd 180 ml aceton—víz 1:1 arányú elegyében oldott 2,84 g (0,0122 mól) p-acetil-amino-benzol-szulfokloridot és 10 2,55 g (0,0304 mól) 90 ml vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. A 3. példa szerint járunk el, a terméket is a 3. példa szerinti módon választottuk el, így 2,73 g (61,4%) terméket kaptunk, melynek fizikai-kérni ai állandói a 3. példa szerinti 15 termékével megegyezőek voltak. 9. példa 7.16- dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-12-0-dezózaminil-4.5 -dihidroxi-6-e til-3,5,9,11,13,15 -hexametil-bicik- 20 lo[l 1,2,l]hexadeka-l(2)-én-8-on 55.5 g (0,076 mól) eritromicin—A-t 280 ml metanolban oldottunk, majd kevertetés közben 26,01 g (0,373 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 6,62 g (0,062 mól) vízmentes nátrium-karbonátot adtunk 25 hozzá, majd a reakcióelegyet 18 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. A metanolt vákuumban ledesztilláltuk, (a kiindulási metanol kb. 2/3-ad mennyiségét desztilláltuk le), és a be tömény ített szuszpenziót 24 órán keresztül állni hagytuk 0-8 °C hőmérsékleten. Ezután az anyagot leszűrtük és 30 hideg metanollal mostuk. A kapott, 52,5 g terméket 525 ml acetonban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 0—5 °C hőmérsékletre hútöttük, és cseppenként kevertetés közben 210 ml acetonban oldott 24,4 g (0,128 mól) para-toluol-szulfokloridot és 630 ml víz- 35 ben oldott 21,5 g (0,526 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet további három órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, az acetont lehajtottuk róla és a terméket növekvő pH-k-on ex frakcióval nyertük ki, mint azt 40 az 3. példában leírtuk. 34,7 g (62,1%) terméket kaptunk, melynek fizikai-kémiai állandói a 3. példa szerinti termékével megegyezőek voltak. 10. példa 7,16 -dioxa-2 -aza-10-0-kládinozil-12-0-dezózaminil-4,5 -dihidroxi-6-e til-3,5,9,11,13,15 -hexametil-biciklo[l 1,2,l]hexadeka-l(2)-én-8-on 30,7 g erifromicin-A-oxim-dihidrokloridot (melyet a 9. példa szerinti módon állítottunk elő), 470 ml aceton és 200 ml víz keverékében szuszpendáltunk, 0—5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a kapott szuszpenzióhoz kevertetés közben 1 óra alatt egymás után 17,3 g (9,07403 mól) és 230 ml vízben oldott, 15,6 g (0,186 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet három órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, az acetont lehajtottuk és a terméket a 3. példában leírt módon nyertük ki. Kitermelés: 16,0 g (56,01%). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletü 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-12-0-dezozamínil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1, 13,15-hexametil-biciklo[ 11,2,1 jhexadeka-1 (2)-én-8- on előállítására eritromixin-A-hidroxil-amin-hidrokloriddal történő reakciójával majd a kapott vegyűlet aromás szulfokloridokkal történő Beckmann átrendezésével azzal jellemezve, hogy éritromicin-A-t 1-5 mólos feleslegben lévő hídroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk 0-2 mól fölöslegben lévő szervetlen bázis, előnyösen nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében egy alkohol oldószerben, 40—100 °C hőmérsékleten pH = 5,0-6,5 közötti értéken, majd a kapott eritromicin—A-oxim-dihidrokloridot 1-4 mól 4-R-C6H4S02Cl általános kép- Ietű aromás szulfokiorid — mely képletben R jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy —NHCORi általános képletű acil-amino-csoport, ahol R2 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — segítségével Beckmann átrendeződésnek vetjük alá, egy szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen nátriumhidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy trietilamin jelenlétében 0 °C és az oldószer visszafolyásának hőmérséklete közötti hőmérsékleten víz/aceton oldószerben. 45 1 db rajz Kiadja : Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX 4
