194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 "G* 23-HFDROXI-SZÂRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 23-demicinozil-tilozín (23-DMT) (1) 4 20-aldehidcsoport származékképzése 20-imino-20-dezoxo-23-DMT (2) 4 3-, 23-, 2' és 4"-OH csoportok acilezése 3,23 ■ 2 ',4 "-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23 -DMT (3) 4 üj 4 "-acilcsoport bevitele és a régi 4u-acilcsoport transzacilezése 3 "-acilra 4"-acil-3,23-2",3”-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-23--DMT (4) 4 2’- és 23-acilcsoportok eltávolítása 4"-acil-3,3"-d iacil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (4') 4 2'-, s- és 23-acilcsoport eltávolítása 4 -a'cil-3"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT A "G" reakcióvázlat "G 1 " reakciólépésében a 23- -demicinozil-tilozin 20-helyzetű aldehid-csoportját egy "l-amino-reagenssel" az előbb a "B" reakcióvázlat Bl reakciólépésénél részletezett eljárás szerint reagáltatva származékká alakítjuk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk. A "G” reakcióvázlat G2 reakciólépése a 3-, 23-, 2"- és 4''-hidroxilcsoportok egyidejű acilezésével egy 3,23,2",4''-tetraaeü-20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint eredményez. Ezt a reakciólépést tipikusan úgy hajtjuk végre, hogy nagy moláris feleslegű bázist (szintén 5-15 ekvivalenst) adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas bázisok olyan szerves bázisok , mint a piridin, trietil-amin és 4-(dimetil-amino)-piridin. Oldószerként például diklór-metánt, kloroformot és ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A tipikus reakcióidők 12 órától 36 óráig változnak, míg a tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 10—50 °C; legelőnyösebben a szobahőmérséklet. A "G" reakcióvázlat G3 reakciólépésében egy új 4"-acilcsoportot viszünk be, és a régi 4"-acilcsoportot transzacilezéssel 3"-acilcsoporttá visszük át. Ezt a transzacílezést lényegében az előbbiekben a “C" reakcióvázlat C3 reakciólépésére leírttal azonos módon hajtjuk vére, és egy 4"-acil-3,23-2',3"-tetraacil-2Q-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk. A "G" reakcióvázlat G4 reakciólépésében a 2'- és 23-acilcsoportokat eltávolítva egy 4"-acil-3,3“ -diacil-20-imíno-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozínt kapunk. Ezt az eltávolítást úgy végezzük, hogy a vegyületet metanolban és trietil-aminban oldjuk, és szobahőmérsékletről fokozatosan körülbelül 60—70 °C-ra melegítjük. Az eltávolítás teljességét vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon, és utána, a reakciólclegyet feldolgozzuk, és a kívánt terméket elkülönítjük. A G4 reakciólépés másik változataként a reakció úgy is vezethető, hogy a 3-acilcsoport is lehasadjon a 2"- és 23-acilcsoportokkal együtt. Ez a "G" reakcióvázlatban a G4' reakciólépésnél láthatód A körülmények azonosa a G4-ével, kivéve a reakcióidő hosszát, és így egy 4"-acil-3"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-0- -demicinozil-tilozint kapunk. A "g” reakcióvázlat G2, G3, G4 és G4' reakciólépései más módon végrehajtjatók kiindulási anyagként 23-demicinozil-tilozint használva és így vagy ejjy 4*'-acíl-3"-acil-23-demicinozil-tilozint vagy egy 4 -acil-, -33"-diacíl-23-demicinozil-tilozint előállítva, amelyek azután a "B" reakcióvázlat B1 reakciólépésében lefrtak szerint alakíthatók származékká a 20-helyzetű aldehídcsoporton. Ez a reakcióút hasonló termékeket eredményez, mint a "G" reakcióvázlat. f$^(cióvázlát 23-HIDROXI-SZÀRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 2 3-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) 4 20-aldehid származékképzés 20-imino-20-dezoxo-23 -DMT (2) 4 23-OH védés 20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-DMT (3) 4 2'-OH acilezés 2'-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23--DMT (4) 4 4''-OH acilezés 2 '-acil-4 "-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-DMT (5) 4 3-OH acilezés 3-acil-2'-acil-4"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (6) 4 3 "-OH acilezés 3-acil-2'-acil-3 "-acil-4"-20-irriino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (7) 4 23-OH védőcsoport eltávolítása 3-acil-2'-acil-3"-acil-4 -acil-20-imino-20-dezoxo-23--DMT (8) 4 2'-acil tetszés érinti eltávolítása 3-acil-3”-acil4“-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT. (5') 4 3-OH védés 2'-acil-4"-acil-3-OH védett-20-imino-20-dezoxo-23-OH védett-23-DMT (6) 4 3 "-OH acilezés i -acil-3"-acil-4"-acil-3-OH-védett-2Q-imino-20-dezoxo-23-OH-védett-23-DMT (7') 4 23-OH védőcsoportok eltávolítása 2'-acil-3"-acil-4''-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT (8') 4 2'-acil tetszés szerinti eltávolitása 3"-acil-4"-acíl-20-imíno-20-dezoxo-23-DMT A "H" reakcióvázlat Hl reakciólépésében a 23-demicinozil-tilozin 20-aldehidcsoportját az előbb a "B" reakcióvázlat B1 reakcíólépésénél részletezett eljárások szerint egy "l-amino-reagenssel" reagáltatva származékká alakítjuk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23- -demicinazol-tilozint kapunk. A "H" reakcióvázlat H2 reakciólépése a 23-helyzetű hidroxilcsoport védése. Erre a célra bármely szokásos hidroxil-védőcsoport használható, de amint az előbb az "A" reakcióvázlat A1 reakciólépésénél leírtuk, kiemelkedően előnyös csoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Erre a védésre a reakciókörülmények lényegében olyanok, mint az "A" reakcíóvázlatban előbb az A1 reakciólépésre leírtak. A "H“ reakcióvázlat H3 reakcióléoése a 20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozin 2'-helyzetű hidroxilcsoportjának acilezése, amivel egy 2-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23- -aemicinozil-tilozinhoz jutunk. Ezt lényegében az "A" reakcióvázlatban előbb az A2 reakciólépésre leírtak szerinti módszerrel hajtjuk végre. A "H" reakcióvázlat H4 reakciólépésében a 21- -acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint a 4"-helyzetü hidroxilcsoporton acilezve egy 4"-acil-3'-acir-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint állítunk elő. Ez az acilezés az előbb az "a" reakcióvázlat A3 reakciólépésére leírtakkal azonos módszerrel történik. Ha a 2- és 4"-acilcsoportok azonosak, akkor a H3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9
