194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 és H4 reakciólépések acilezései egyesíthetök. Ezt lényegében az előbb az “F" reakcióvázlatnál leírtakkal azonos módon hajtjuk végre. A "H" reakcióvázlat H5 reakciólépésében a 3-helyzetű hídroxilcsoport acilezésével egy 3-aciI-2'-acil-4"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23- -demicinozil-tilozint kapunk. A reakciókörülmények erre a lépésre lényegében olyanok, mint amilyeneket az V' reakcióvázlat F4 reakciólépésére előbb leírtupk. Ha a kívánt 2'-, 4"- és 3-acilcsoportok a végtermékben azonosak, akkor a H3, H4 és H5 reakciólépések egyesíthetök, és a kívánt termék egy lépésben megkapható. Ilyenkor úgy járunk el, mint ahogy előbb az "F reakcióvázlatnál leírtuk. Más módszer szerint a 3-helyzetű hídroxilcsoport előbb védhető és utána acilezhető (H5' reakciólépés). Ismét előnyösen hasonló módon járunk el, mint ahogy előbb az "a" reakcióvázlat A1 reakciólépésénél leírtuk, és egy 3-hidroxil-védett 2'-acil-4"-acil-20- -imino-20-dezoxo-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint kapunk. A H6 reakciólépés a 3"-hidroxilcsoport acilezése. Acilezőszerként tipikusan valamilyen savkloridot használunk és bázosis tribenzil-amint. Valamilyen nem poláros szerves oldószer alkalmas a reakció kivitelezésére. A "H" reakcióvázlat H7 és H7' reakciólépéseiben a 23-helyzetű hidroxil-védőcsoportot távolítjuk el. A H7 lépésben a 3-helyzetű acilcsoport jelenlét miatt valamilyen enyhébb védőcsoport eltávolító közeget például 80%-os. vizes ecetsavoldatot kell használni. Ha a 3-helyzetű hidroxil-védőcsoportot kívánjuk eltávolítani, mint a H7' reakciólépésben, akkor a védőcsoport eltávolítást fluorid-ion segítségével végezzük, ahogy előbb az "a" reakcióvázlat A4 lépésében leírtuk. A H8 reakciólépés a 2'-helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása. Ha ez az eltávolítás kívánatos, akkor lényegében a "B" reakcióvázlat B6 reakciólépére leírtak szerintivel azonos módon végezzük, és így vagy a kívánt 3-acil-3M-acil4u-acil-20-imino-20- -dezoxo-23-demicinozü-tilozint vagy egy 3"-acil-4"-acil-20-iminó-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint kapunk. Hasonlóképpen a H2-H7 reakciólépések 23-demicinozil-tilozin kiindulási anyagként való alkalmazásával is végrehajthatók, és így olyan vegyületekhez jutunk, amelyek utána alakíthatók a 20-imino-20-dezoxo-vcgyület-származékokká. reakcióvázlat 23-DEZOXI-SZÂRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 23-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) 4 23-OH átalakítása 23-jóddá 23-jód-23-demicinozil-tilozin (23-jód-23-DMOT) (2) 4 23-(jód-metil) átalakítása 23-metillé 23-demipinizoloxi-tilozin (23-DMOT) (3) 4.2'-OH acilezése 2'-acil-23-DMOT (4) 4 4 "-OH acilezése 2'-acil-4"-aciJ- 23-DMOT (5) 4 3-OH tetszés szerinti ecilezése 3 -acil-4 "-acil-2 '-acil-23 -DMOT ~ (6) 4-3''-OH tetszés szerinti acilezése 3 -acil-3-acil-4''-acil-2'-acil-23-DMOT (8) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3 '-aciI-3-acil-4',-acil-23-DMOT (9) 4 20-aldehid- származékképzés 20-imin-20-dezoxo-3''-acil-3-acil-4 "-acil-23-DMOT (5 ') 4 3-OH védése 3-hidroxil-védett-2'-acil-4 "-aciI-23-DMOT (6:) 4 3 "-OH tetszés szerinti acilezése 3"-acil-3-hídroxil-védett-2'-acil-4"-acil-23-DMOT (7) 4 3-hidroxi-védőcsoportok eltávolítása 3 '-acil-2'-acil4 "-acÜ-23 -DMOT (8') 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3"-acil-4"-acil-23-DMOT (9') 4 20-aldehid-származékképzés 20-imino-20-dezoxo-3"-acil-4-acil-23-DMOT Az ’ "l” reakcíóvázlat 23-demicinozil-tilozin 23- *jód-23-demicinoziloxi-tilozinná való alakításával kezdődik (II lépés). A jódozást tipikusan valamilyen alkoxi-foszfónium-jodiddal végezzük. Használható trifenil-foszfin és jód is. Bármely vízmentes szerves oldószer használható, de valamilyen poláros oldószer, mint a dimetü-formamid előnyös. A reakcióidők körülbelül 2 órától 10 óráig változnak, míg a tipikus feakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 10-50 °C; szobahőmérséklet általában előnyös. A jódozási reakció elvégzése előtt a 20-aldehidcsoport tetszés szerint védhető a szakterületen ismert bármely szokásos módszerrel, például 20-dimetil-acetálként. A védőcsoportok azután eltávolíthatók, és a 20-aldehid-származékait kapjuk. Az "i" reakcióvázlat 12 reakciólépésében a 23-helyzetű jód-szubsztutitenst hidrogénatomra cseréljük, így 23-metil-csoportot kapunk, illetve VI képletű 23-demicinoziloxi-tilozint állítunk elő, amelyet a továbbiakban néha 23-DMOT-nek rövidítünk. Ezt a reakciót valamilyen alkalmas dejódozó reagenssel, például tributil-ón-hidriddel hajtjuk végre. A mellékreakciók minimalizálása céljából előnyösen valamilyen inert atmoszférát tartunk fenn. Alkalmas oldószer bármely vízmentes inert szerves oldószer; tetrahidrofurán előnyös. A reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 50 °C-tól az oldószer forrási hőmérsékketéig terjed. A tipikus reakcióidők 12-től 24 óráig változnak. Az 13 reakciólépésben a 2'-helyzetű hidroxilcsobort acilezésével 2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozinhoz jutunk. A reakciót lényegében az '"A*' reakcióvázlat A2 lépésére előbb leírttal azonos módszerrel végezzük. Az 14 reakciólépésben a 4 "-helyzetű hidra xilcsoportot acilezzük az "A" reakcióvázlat A3 lépésére előbb részletezett eljárások szerint, így egy 4*-acil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
