194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 F" reakcióvázlat 23-HIDROXI-SZÁMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 23-demicinozil-tiIozin (23DM T) (1) 4 23-OH csoport védése 23-OH védett - DMT (2) -1 2'-acilezés 2'-acü-23-OH védett -23-DMT (3) 4"-OH acilezés 4 ,-acil-2 -acil-23-OH védett-23-DMT (5')23-OH- . 23-OH védőcsoport eltávolítása 2';acil-4"-acíl-23-DMT (6') I 2'-aciicsoport eltávolítása 4"-acil-23-DMT (7') 1 20-aldehid származékképzés 20-imino-20-dezoxo4"-acil-23-DMT Az "F" reakcióvázlat 23-demicinozil-tilozin 23- -helyzetű hidroxilcsoportjának védésével kezdődik. Ez a hidroxil-védés a szakterületen ismert számos jól ismert úton végezhető, de tipikusan az előnyös védőcsoport, a terc-butil-dimetil-szilil-csoport alkalmazásával. Amint más ilyen védőcsoportok esetében, a 23- -hidroxiicsoportra legkényelmesebben a 23-demicinozil-tilozin terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal valamilyen savmegkötőszer, például imidazol, 4-(dimetil-amíno)-píridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében való reagáltatásával vihető fel. Előnyösen valamilyen vízmentes oldószert, például dimetil-formamidot, diklór-metánt vagy tetraihidrofuránt használunk reakcióközegként. A reakció körülbelül 10 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten megy végbe, legtöbb esetben szobahőmérséklet elegendő. A tipikus reakcióidők körülbelül 12 órától körülbelül 48 óráig változnak. Az "F" reakcióvázlat F3 lépésében a 2'-acil-23- ■hidroxil-védett-23-demicinozil-tílozint a ^"-helyzetű Jiidroxilcsoporton acilezünk, így egy 4"-acil-2-acil-23-hidroxil-védett-23-demicmozil-tilozinhoz jutunk. Ez az acilezés az előbb az "A" reakcióvázlatban az A3 lépésre leírt módszerrel azonosan történik. Az F2 és F3 lépések acilezései egyetlen lépésben is egyesíthetők, ha a 2'- 4"-acilcsoportok azonosak. Ilyenkor úgy járunk el, hogy egyszerűen megnöveljük az acilezőszer moláris-mennyiségeit, és valamilyen bázikus katalizártot, például piridint alkalmazunk. Az F2, F3 és F4 lépések acilezései egyesíthetők egyetlen lépésben, ha a 3-, 2'- és 4"-acilcsoportok azonosak. Ilyenkor megnöveljük az acilezőszer moláris mennyiségeit, és valamilyen bázist adunk a reakdóelegyhez, például piridint, trie til-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy ezek elegyét. Az ' F“ reakdóvázíat F4 lépése a 3-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével egy 3-acil-4“-acil-2-acil-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozint szolgáltat. Tipikusan 3-7 ekvivalens acilezőszert, például ecet-' savanhidridet használunk az ekvivalenshez képest feleslegben lév- szerves bázissal, például piridinnel vagy 4-{dimetil-amino)-pirioinnel együtt. Gyakran va(4) 4-3-OH acilezés 3-acil4"-aciI-2'-acil-23 -QH-védett-23-DMT (5) 4 23-OH védőcsopoff eltávolítása 3-acil4''-acil-2'-acil-23-DMT (6) 4 2'-acilcsoport eltávolítása 3-acil4"-acil-23-DMT (7) 4 2-aldehid származékképzés 20-imíno-20-dezoco-3-aciI4 -acil-23-DMT 20 lamilyen oldószerkeveréket, például trietil-amin és diklór-metán elegyét használjuk reakcióközegként. A „p. hőmérsékletek 10 °C-tól 50 C-ig és a reakcióidők körülbelül 18 órától 24 óráig változnak. Az "F" reakcióvázlat 5. lépésében a 23-helyzetű hidroxil-védőcsoport eltávolításával égy 3-acil4 -acil-2'-acil-23-demicinoziI-tílozínhoz jutunk. Az eltávolítás körülményei az alkalmazott védőcsoport termé- 30 szetétől függően változnak. Ha a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot használjuk, akkor az eltávolítást alkalmasan 80%-os vizes ecetsavoldattal végezhetjük. A tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány 10-50 °C, előnyös a szobahőmérséklet. A reakcióidők körülbelül 1 órától 5 óriágis változnak; körülbelül 2 óra álta- 35 Iában elegendő a reakció végbemeneteléhez. Az "F" reakcióvázlat F6 lépése a 2'-aciIcsoport adott esetben szükséges eltávolítása. Az acilcsoport természetétől függően az eltávolítást tipikusan úgy végezzük, hogy a komponenst metanolban oldjuk, _ és 0 "C-tól 50 6C-íg terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-5 napig keverjük, így egy 3-acil4"-acil-23-dimicinazol-tilozinhoz jutunk. Az "F" reakcióvázlat F7 lépésében a 3-acil4B-acU-23-demicinazol-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékát képezzük egy "l-amino-rea- 45 genssel" a "B" reakcióvázlat B1 lépésére előbb leírt eljárások szerint reagáltatva, így a kívánt 20-imino-20- -dezoxo-3-acil4H-acil-23-0-demicinozil-tilozint kapjuk, amely adott esetben a 2'-acilcsoportot is tartalmazhatja. Az ”F" reakcióvázlat F5', F6' és F7' reakciólépé- 50 seit 4"-acil-2'-acil-23-hidroxil-védett-23-demicinozil-tilozinon lényegében az előbb az F5, F6 és F7 lépésre leírtakhoz hasonló módon végrehajtva 2'-acil4"acil-23-demiconozil-tilozint, 4"-acií-23-demicinozil-tilozint illetve 20-imino-20-dezoxo4"-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk. 55 Hasonlóképpen az F1-F6 reakciólépések kiindulási anyagként 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint használva is végrehajthatók, és Így a hasonló kívánt vegyületeket kapjuk. 60 8
