194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 A találmány tárgya eljárás makrolid típusú antibakteriális szerek egy új csoportjának előállítására. Pontosabban a találmány tárgya eljárás 23-demicionozil-tilozin új származékainak előállítására. A demicinozil- és demicinoziloxi-tilozin és acil-származékaik a szakterületen ismertek Például a 2077730 sz. nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés közli a 23-demicinoziloxi-tilozint és észtereit és a 2077731 sz. nyilvánosságra hozott brit szabadalmi bejelentés a 23-demicinozil-tilozint és észtereit. A jelen találmány szerinti új 23-demicinozil-tilozin-származékok széles spektrum antibakteriális hatást fejtenek ki, különösen, mint a szakterületen előzőleg ismert vegyületek. A jelen találmány szerint előállítható vegyületek I általános képletű 23-demicinozil-tilozin-származékok - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy Rj és R3 együtt a 3'- és 4" helyzetű hidroxilcsoportokat összekötő karbonilcsoportot képeznek, Ra jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos allcanoilcsoport, R6 jelentése hidroxi-metil-, acetoxi-metil-, fenil-acetiloxi-metil-, jód-metil- vagy fdi(l —4 szénatomos aikíl)-amino]-metil-csoport, és Z jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-csoport. Bár az előbbi képletben nem jelöltünk sztereokémiái konfigurációt, a tilozinnal azonos sztereokémiái konfiguráció értendő mindenütt. A 2—5 szénatomos alkanoilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak az alkilrészben, és ezekre példaként az acetil-, propionil-, butiril- és hasonló csoportok említhetők. A jelen találmány szerinti vegyületek a ^'-helyzetű dimetil-aminocsoport következtében képesen nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók képzésére szervetlen és szerves savakkal. "Nem toxikus, gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sókon" olyanokat értünk, amelyek normális gyógyászati adagokban nem fejtenek ki toxikus hatásokat. Ilyen sókra példaként a sósavval, kénsawal, foszforsavval, citromsavval, ecetsavval, propíonsawa, borkősavval, maleinsawal, benzoesawal, ciklopropil-karbonsawal, adamantán-karbonsavval, lauril-szulfonsavval, glukoheptonsawal, sztearinsawal, laktobionsavval és hasonló savakkal képzett sók említhetők. Savaddiciós sók a szakterületen általánosan használt módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk az antibiotikum valamilyen nem reaktív szerves oldószerrel készült oldatához, és a sót a szakterületen ismert módszerekkel elkülönítjük, például a só valamilyen olyan oldószerrel, így dietil-éterrel való kicsapásával, amelyben a só nem oldódik számottevően. Nem reaktív szerves oldószer olyan, amely nem reagál az antibakteriális szerrel, a savval vagy a sóval. Az olyan I általános képletű vegyületek, ame- h lyekben R4 jelentése hidroxi-metilcsoport, 23-demicinozil-tilozin vagy 23-O-demicinozil-tilozin vagy DMT származékainak tekintendők. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében RÄ jelentése metilcsoport, a 23 demicinoziloxi-tilozin vagy DMOT származékainak tekintendők. Minden más ,1 általános képletű vegyületre hasonló lenevezésmódot használunk. A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok,- amelyekben RK R3 és R4 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése acetil-, propionil-, butirilvagy izovaleril-csoport ;- amelyekben Rj jelentése acetilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport ;- amelyekben Rj és R3 jelentése hidrogénatom, és Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport ; •- amelyekben Rj és R4 jelentése hidrogénatom, és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport;- amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, és R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül acetil-, propionil-, butiril- vagy izovaleril-csoport ;- amelyekben R2 és R3 együtt egy áthidaló karbonilcsoportot jelentenek. A jelen találmány oltalmi körét nem korlátozó példákként a következő előnyös I általános képletű vegy ületeke t említj ük : 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfoliniO-imino j-4 "-O-izovaleril-tilozin. 4w-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxi-20-[(4,4--dioxo-tiomorfolinilj-iminoj-tilozin, 2'-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4 "O-izovaleril-tilozin, 4"-0-butiril-23-demicinozil-20-dezoxo-20{(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3 ''-O-propionil-tilozin. 2 '-0-acetil-4 ''-0-butiril-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3"-0-propionil-tilozin, 3"-0-acetil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4--dioxo-tiomorfolinil)-imíno]-4"-U-ivovaleril-tilozin, 2 ',3 "-di-0-acetil-23 -demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4"-0-izovaleril-tilozin, 2'r3-diacetil-23-demícinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3",4"-0-karbonil-tilozin, 2'-0-acetil-23 -demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-3",4"-0-karbonil-tilozjn, 23-demicinozil-20-[(4,4-dioxo-tiomofolinil)-imino j-tilozin3 ",4 "-karbonát. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális választ váltanak ki bakteriális fertőzésben szenvedő emlősben. Antibakteriális hatás kiváltása céljából a találmány szerinti vegyületek adhatók szájon át, helyileg, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A beadás végrehajtható a hagyományos módszerek bármelyikével, azaz tabletták, kapszulák és szuszpenziók, oldatok, krémek, kenőcsök vagy injekciós oldatok használatával. Az adagolási formák mindegyike a szakterületen hagyományosan ismert nem toxikus, gyógyszerészetíleg elfogadható segédanyagok felhasználásával formázható. A jelen találmány szerinti vegy ületeket körülbelül 5-500 mg/kg, előnyösen 5-50 mg/kg napi adagban adjuk be egyszeri vagy megosztott dózisokban. A jelen találmány szerinti vegyületek Gram-pozitiv törzsek ellen széles spektrumú hatást kifejtő antibakteriális szerek, és különösen jelentős hatást fejtenek ki számos Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus és Sarcina törzzsel szemben. A jelen találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatásosságát számos patogénnel szemben vizsgálva határozzuk meg Mueller-Hinton agaron standard 5 10 15 20 25 30 3§ 40 45 50 55 60 2
