194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 antibiotikus hfeításos meghatározási módszereket használva. Az aktivitást minimális inhibiós koncentrál cióként (MIC, rt}/ml, 24 óra) kifejezve adjuk megt Az MIC-k mértani átlaga sok találmány szerinti vegyületre 0,125-2,0 tartományon belül van A jelen találmány szerinti vegyületek szérum szintjei ügy határozhatók meg, ha vegy öleteket vagy intravénásán vagy bőr alá vagy szájon át adjuk be a kísérleti állatoknak. Általában a szérum szinteket egy meghatározott időtartamon belül a görbe alá eső területként fejezzük ki. A vizsgált vegyületeket általában intravénásán 12,5 mg/kg dózisban vagy bőr alá 100 me/kg vagy 400 mg/kg dózisokban adjuk be. A jelen találmány szerinti vegyületek akut intravénás toxicit᧠sait egereken határozzuk meg, és abban a dózisban fejezzük ki, amely az állatok 50^ának elhullását okozza "A" vegyidet: 23-Demidnozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino}-tilozin-laktobionát. "B" vegyidet: 23-Demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- 10 -dioxo-tiomorfolinil)-imino ]4 "-0-izovaleril-tilozin. Minimális inhibiciós koncentrációk (MIC-k). Mikroorganizmus A B Bacillus subtilis ATCC 6633 0,250 0,125 Staphylociccus aureus Ziegler 0,500 0,125 Staphylococcus aureus 209 P 0,500 0,125 Streptococcus faecalis 373 0,500 0,125 Streptococcus agalactiae Crisp 0,500 0,250 Streptococcus gaecalis Z 2,000 0,500 Streptococcus Lancefield 0,500 0,0625 Group C Thacker Streptococcus Lancefield 1,000 0,250 Group D 72052310 Streptococcus Lancefield 0,500 0,125 Group G Hamer Streptococcus pneumoniae McCollo 0,125 0,0313 Streptococcus pneumoniae Fox 0,125 0,0625 Streptococcus pyogenes Harper 0,500 0,125 Streptococcus viridans 1578 0,125 0,125 Escherichia coli ATCC 10536 >64 >64 Klebsiella pneumoniae Adler 17 >64 >64 A "A" vegyületre az LDS 0 = 375 mg/kg. A jelen találmány szerinti vegyületek a szakterületen ismert többlépéses szintézis valamely változatával 45 állíthatók elő tílozinból vagy valamelyik ácilezett tolozin-származékból vagy az előbb említett nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekből ismert demicinozil-tilozin-származékokból tóin 'ulva. Az al^hb A-tól G-ig ismertetett eljárásvál- -tozatok használhatók a jelen találmány szerinti vegyü- ou letek előállítására. Ezen eljárásoknak aVívánt termékek előállításában egymás után következő lehetséges műveleteit a következőkben az A-tól N-ig terjedő vázlatokon tárgyaljuk. Nyilvánvaló továbbá ezekből az A-tól N-ig terjedő reakcióvázlatokból, hogy az I álta- gg lános képletű vegyületekben lévő különböző hidroxil- és aciloxi-csoportok eltérő reakcióképességűek. A kívánt végtermékektől függően a soktépéses szintézis során bizonyos csoportokat védeni/védőcsoport-mentesíteni kell, és/vagy a szintézis szükséges lépéseit bizonyos egymásutání sorrendben kell végrehajtani. 80 a) Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése (4,4-dioxo-biomorfolinil)-iminocsoport (a többi szubsztituenstaz előbb az I általános képletén megadottakkal azonos jelentésű) úgy állíthatók elő, hogy egy olyan I általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Z jelentése oxigénatom (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű) l-N-amino-4,4- •dioxo-biomorfolinnal reagáítatunk. Ugyanez az eljárás alkalmazható tilozinra vagy valamelyik észterére, így 20-imino-20-dezoxo-tilozint vagy valamelyik észterét kapjuk, amely kiindulás anyag a következő eljárások némelyikéhez. Általában a reakciót valamüyen nem poláros vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, totódban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek valamilyen elegyében végezzük. A reakció hőfoktartománya körülbelül 0-50 °C, előnyös a szobahőmérséklet a reakcióidők 12 órától 10 napig vátoznak az alkalmazott • reakciópartnerektől függően. 3
