194269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-tilozin-származékok előállítására
1 19426Ç 2 Streptococcus pyogenes-szel, mind pedig a Micoplasma-fajokkal szemben. Az olyan (I) általános képletŰ vegyületek, ahol Q jelentése hidrogénatom, hatásosak bizonyos Gram-negatív baktériumokkal, mint például Pasteurella-fajokkal szemben is. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek orálisan (szájon át) jól felszívódnak, és megfelelő vérszintjük alakul ki. E tulajdonságaik révén az ilyen vegyületek felhasználhatók melegvérű állatok mikroorganizmusok által kiváltott fertőzéseinek megelőzésére vagy kezelésére. E célból a fertőzött vágj' fertőzésnek kitett melegvérű állatot az (1) általános képletű vegyület kemoterápiásán hatásos mennjriségével kezeljük orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével). E vegyületeket adagolhatjuk belélegeztetés útján is, vagy olymódon, hogy a hatóanyagot tartalmazó port bejuttatjuk az állatok, például baromfi tartására szolgáló zárt térbe. Amikor az állatok belélegzik a levegőben jelenlévő, hatóanyagot tartalmazó port (a hatóanyagot tartalmazó por a szemen keresztül is bejut a testbe, ezt az adagolási módot intraokuláris injakciónak nevezzük), ezzel biztosítjuk az állatok kezelését vagy védelmét. A fertőzés leküzdéséhez szükséges dózis nagysága a fertőzés súlyosságától, valamint a kezelni kívánt állatok korától, testsúlyától és állapotától függ. Parenterális adagolás esetén a szükséges teljes dózis általában 1 mg/kg és 100 mg/kg között, és előnyösen 1 mg/kg és 50 mg/kg között van. Orális adagoláshoz általában I mg/kg és 300 mg/kg közötti, és előnyösen I mg/kg és 100 mg/kg közötti dózisra van szükség. A találmány tárgya továbbá a baktériumok és Mycoplasma-fajok által előidézett fertőzések leküzdésére használható gyógyászati készítmény előállítása. Az ilyen állatgyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (1) általános képletű makrolid típusú vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák, egy vagy több, élettanilag elfogadható vivőanyag vagy hordozó kíséretében. A gyakorlatban az ilyen vegyületeket gyakran úgy adagolják, hogy az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverik bele. E célra többféle takarmányt is felhasználhatunk, például a szokásos száraz takarmányokat, cseppfolyós halmazállapotú és szemcsésített takarmányokat. Jól ismertek azok a módszerek,amelyek segítségével az állatgyógyászati szereket belekeverhetjük az állatok takarmányába. Az egjrik ilyen előnyös módszer abban áll,hogy először valamely premixet készítünk, amelynek segítségével azután előállítjuk a hatóanyagot tartalmazó takarmányt. A jellegzetes premixek kg-onként 1 g és 400 g közötti hatóanyagot tartalmaznak ,e premixek lehetnek cseppfolyós vagy szilárd halmazáliapotúak. Az állatok, például baromfifélék takarmányának végső formája az adagolni kívánt hatóanyag mennyiségétől függ. A hatóanyagot tartalmazó takarmány előállítására használhatjuk a takarmányok előállítására, keverésére és szemcsésitésére szolgáló, önmagában ismert módszereket. A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó injektálható készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok. Az ilyen, alkalmas készítmények előállítása során figyelembe kell vennünk, hogy a savaddídös sók vizoldhatósága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonló módon, az (j) általános képié-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tű bázisok jobban oldódnak híg savakban vagy savas oldatokban, mint semleges vagy bázikus oldatokban. Az oldatokhoz élettanilag elfogadható vivőanyagokat használunk.. Ilyen vivőanyagok pádéul az alkalmas oldószerek, konzerválószerek, mint például a benzil-alkohol, és szükség esetén a puffer-oldatok. Alkalmas oldószerek például a víz.'a vizes alkoholok, glikolok és a szénsav-észterek, mint például a diétil-karbonát. Az ilyen vizes oldatok általában legfeljebb 50 térfogat%-nyi szerves oldószert tartalmaznak. Az injektálható szuszpenziós készítmények előállításához vivőanyagként valamely cseppfolyós halmazállapotú szuszpendálószert használunk, adalékanyagokkal együtt vagy ezek nélkül. Szuszpend ál ószerként használhatunk például vizes polivinil-pirrolidont, semleges olajokat, mint például növényi olajokat vagy nagymértékben finomított ásványi olajokat, vagy pedig vizes karboxi-metil-cellulózt. Alihoz, hogy a szuszpenziós készítményekben a hatóanyag szuszpendált formában maradjon, megfelelő, élettanilag elfogadható adalékanyagokra van szükség. Ilyen adalékanyagok lehetnek a sűrítőszerek, mint például a karboxi-metil-cellulóz, polivinii-pirrolidon, zselatin és az alginsavas sók. Szuszpendalószerként használhatunk számos felületaktív anyagot is. Alkalmas szuszpen dal ószerek a lecitin, az alkilfenol-polietilén-oxid adduktok, naftalin-szulfonátok, alkil-benzol-szulfonátok és a polioxietilén-szorbitán-észterek. Az injektálható szuszpenziók készítéséhez egj’es esetekben felhasználhatunk még egyéb anyagokat is, amelyek a szuszpend ál áshoz használt cseppfolyós közeg hidrofil! tását, sűrűségét és felületi feszültségét befolyásolják. így például szuszpendálószerként használhatunk szilícium-tartalmú habzásgátlókat, szorbitot és cukrokat. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példák kai szemléltetjük. 1. példa 20-Dezoxo-2 0-(N-ben zil-amin o)-tilozin 5 g tilozint, 7,9 g benzil-amin •hidrokloridot és 1,4 g nátríum-ciano-bórhidridet feloldunk 50 ml metanolban, és az elegyet 5 órán át nitrogén atmoszférá ban, szobahőmérsékleten reagáltatiuk. A reakció lejátszódása után az elegyet 500 ml lehűtött, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük,majd háromszor 100 ml kloroformmal lerázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlop-kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 15:1 j),05 arányú elegy ét használjuk. Hy módon sárga színű anyag formájában 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 71%. Analízis a C5 jHgaNjOj6 képlet alapján (molekulatömeg: 1006): számított: C 64,01 ,H 8,58, N 2,69,0 24,72%, talált: C 63,22,H8,55,N2,78,0 25,45%. Op.: 103,5-107 6C. Fajlagos forgsíás. ja]t.9 a -55 3° (c=l, metanol). Ultraibolya abszorpciós spektrum: lámbda!!j**ano^ « 283 nm (epszilon =22£00). 3
