194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 5. példa 2\4’-Di-Oace til-23-0-fenoxiace til-O-mikaminozil-tilonolid (2. számú vegyület) 5,0 g (7 35 mmól) 2’,4’-di-0acetil-O-mikaminozil-tilonolidot feloldunk 200 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 4,5 g (18 mmól) N-(fenoxiacetoxi)azukcinimidet, amelyet a 3. pádában leírt módon áDítunk elő, és 25 ml piridint, majd a reakdóelegyet a nedvesség kizárása mellett éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 15 ml metanolt és az elegyet 2 órán át állni hagyjuk. Ezalatt a metanol elbontja a fölös adlezőszert. Ezután a reakdóelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat feloldjuk toluolban, és (Waters Prep 500) szilikagélen kromatografáljuk. A kromatografálást úgy hajtjuk végre, hogy toluol és etil-aeetát 3:1 arányú elegyével (4 1) és 41 etil-aoetáttal lineáris gradiens eludót végzünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 3,7 g (hozam: 67%)2’,4’-di-Oacetil-23-O-fenoxiacetil-O-mikaminozil-tilonolidot kapunk (2. számú vegyület). Tömegspektrum: molekulaion: 815. 6. példa 2’,4’-Di-Oacetil-23-0-[(3,4-diklór-fenilmerkapto)-aoetilj-O-mikaminozÚ-tilonolid (3.számú vegyület) 6J6 g (29,4 mmól) (3,4-diklór-fenilmerkapto)-ecetsavat és 3,38 g (29,4 mmól) N -hidroxi-szűk cin - imidet feloldunk 200 ml diklór-metánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 6,05 g (29,4 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. Negyedóra múlva az elegyhez hozzáadunk 4,0 g (5,9 mmól) 2\4’-di-Oacetil-0-mikaminozil-tilonolidot, majd 25 ml piridint. A reakdóelegyet másfél napig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson 50 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten 15 ml metanollal kezelve, elbontjuk areagálatlan adlezőszert. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot ötször 100 ml hexánnal eldörzsöljük. Az így kapott olajos terméket feloldjuk diklór-metánban, 5%-os nátrium-hidrogén -karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat (Waters Prep 500) szilikagélen kromatografáljuk, toluol é» etil-acetát 3:1 arányú elegyével (4 1) és 4 1 etil-acetáttal lineáris gradiens eludót végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd marad ékot hexánnal mossuk, szűrjük és levegőn szárítjuk. Ilymódon 3,4 g (hozam: 69%) 3. számú vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaion:899. 2 7. példa 2’,4’-Di-O-acetil-2 3-O-f 3-piridil-a cetiljhO--mikaminozil-tilonolid (4 . számú vegyület) 3^7 g (22 mmól) 1 .l’-karbonil-dilmidazolt nitrogén-atmoszférában feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidro-furán és 30 ml toluol elegyében, és hozzáadunk 2,74 g (20 mmól) 3-piridil-ecetsavat. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt a széndioxid fejlődése megszűnik. Az így kapott 44 ml térfogatú részletét (1,5 egyenérték) fecskendővel hozzáadjuk 5,0 g (7,34 mmól) 2’,4’-di-0acetil-0- -mikaminozil-tilonolid 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához. Ezt az elegyet 3 és fél órán át 85 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk további 10 ml-nyi részletet a fenti acü-imidazol-oldatból, és további 3 órán át melegítjük. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd a toluolt is ledesztilláljuk. A maradékot toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével hígítjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot (E. Merck 60) szilikagélen gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az oszlopot úgy töltjük fel,hogy a szilikagélt toluolban szusz - pendáljuk, majd toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével és 1 1 etil-acetáttal lineáris gradiens eludót végzünk, és végül az oszlopot etil-acetáttal mossuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Dymódon 1,8 g (hozam. 33%) 4. számú vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 800. 8. példa A) módszer 23-0-Fenll-aceti]-0-mikaminozil-tilQr,olid (5. számú vegyület) 1.0 g a 4. példában leírt módon kapott 2,,4>-d!-O-acetil-23-O-fenil-acetil-O-mikaminozil-tilonoiidot feloldunk 60 ml 80%-os, vizes metanolban, és az oldatot argon-atmoszférában másfél órán át forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük, a metanolt le desztilláljuk és a maradékot feloldjuk diklór-metán és telített nátrium-hidrogén karbonát-oldat kétfázisú elegyében. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Dymódon kvantitatív termeléssel 23-0- -fenilaoetil-O-mikaminozil-tilonoUdot (5. számú vegyület) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 715. B) módszer 2 3-O-fen il ace til -O-mikaminozil -tilon olid előállítása más úton 3.0 g (5,0 mmól) O-miksmmozil-tilonoHdot feloldunk 50 ml diklór-metánban, hozzáadunk 2,5 ml 2,4,6kollidint( és az oldathoz acetont és szárazjég elegyében, mint hűtőfürdőben hozzáadunk Oj83 ml (63 mmól) fenilacetil-kloridot. Ezu.án a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy az elegy keve rés közben, félóra alatt szobahőmérsékletre meleged-194268 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
