194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 194268 2 jen. Utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kevés diklór-metánban és (E. Merck 60) szilikagélen gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 11 diklórmetánnal és 1 1, 15% metanolt tartalmazó diklór-metánnal lineáris gradiens eludót végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 2,0 g (hozam: 56%) 23-O-fenil-acetil-O-mikaminozil-tilonolidot (5. számú vegyület) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 715. 9. példa 23 -O-Fenoxi -a ceti! -O-mikamin ozil -tilonolid (6. számú vegyület) 2,37 g, az 5. pddában leírt módon előállított 2’,4’■di -O-a ce til-2 3-0 -fenoxi -a cetil -O-mikamin ozil -til on öli - dot feloldunk 50 ml 80%-os, vizes metanolban, és az oldatot 1 órán át argon-atmoszférában forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük, a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot toluollal hígítjuk és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen gyorsdcromatográfiás módszerrel tisztítjuk, 1 1 diklór-metánnal és 1 1, 15% metanolt tartalmazó diklór-metánnal lineáris gradiens eluciót végzünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 1,3 g 23-O-fenoxi-acetü-O-mikaminodl-tilonolidot (6. számú vegyidet) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 731. A kromatográfiás tisztítás során a kívánt termék után 0,5 g O-mikaminozil-tilonolidot különítünk el, amely a 23- -O-fenoxiacetil-észter hidrolízise során keletkezik. 10. példa 23-0-[(3,4-Diklór-fendmerkapto)-acetil]-0- -mikaminozil-tilonolid (7. számú vegyidet) 2,0 g,a 6.példában leírt módon előállított 2’,4’-di-0-acetil-23-0-{(3,4-diklór-fenilmerkapto)-acetil] -0 - -mikaminozil-tUonolidot feloldunk 80 ml 80%-os, vizes metanolban, és az oldatot 2 órán át argon-atmoszférában 80 "C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldatot lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a s^árítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és szilikagélen gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az oszlopot először 150 ml, 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, ezután 150 ml, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, és végül 450 ml, 7,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert le desztilláljuk. Ilymódon 08 g 23-0-[(3,4-diklór-fen ilmerkapto)-a ce til]-0-mikaminoz.il-tilonolidot (7. számú vegyidet) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 815. 11. példa 2 3-0-(3-Piridil-ace til )-0-mikamin oziltilonolid (8. számú vegyidet) 1,5 g, a 7. példában leírt módon előállított 2’,4’-di-O-e cetil-23-0<3-piridil-ace til)-0-mikaminozil-tilonolidot feloldunk 50 ml 80%-os vizes metanolban, és az elegyet 75 percig forraljuk. Utána az oldatot lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánban szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. Ilymódon 12 g 23- -0-(3-piriddacetil)-0-mikaininozil-tilonolidot (8. számú vegyidet) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 717. 12. példa 2’-0-Ace til-23-0-(p-klór-fenil-ace tii)-0- -mikaminozil-tilonolid (9.számú vegyidet) 4,3 g (25 mmól) p-klór-fend-ecetsavat és 3,4 g (25 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt feloldunk 150 ml tetrahidro-furánban, az oldathoz jeges fürdőben hozzáadunk 52 g (25,3 mmól)N^’-didklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután a kivált kristályokat kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml acetonban.az oldatot megszűrjük és hozzáadunk 10 g(12,8 mmol) 2’-0-acetil-demidnozil-tilozint, és 0,87 g (12,8 mmól) imidazolt. Ezután az oldat térfogatát acetonnal 125 ml-re egészítjük ki, majd hozzáadunk 1,87 ml (12,8 mmól) trie til -amint. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Gradiens eluciót végzünk, az oszlopot először toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével mossuk, majd a toluol mennyiségét folyamatosan csökkentve végül etil-acetáttal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ilymódon 4,75 g 2’-0-acetil-23-0-(p-klór-fenil-acetil)-demidnozil-tilozint kapunk. 4,35 g (4,65 mmól), az előző bekezdésben leírt módon előállított 2’-0-acetil-23-0-(p-klór-fenilacetil)-demidnozil-tilozint feloldunk 175 ml 1 n kénsavban, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a habzás megszűnéséig, óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a terméket diklór-metánba átrázzuk. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az oszlopot először toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, majd az etilacetát mennyiségét fokozatosan 100%-ra növeljük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük és az oldószert léc r.ztilláljuk. Dymódon 3,1 g 2’-0-acetil-23-0-(p-klör-fenilacetil)-0-mikamin ozil-tilonolidot ( 9, számú vegyidet).kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: 791. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
