194266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4'-halogén-antraciklin-glikozidok előállítására
1 a) A vizsgálatokat C3H-egereken végeztük, az egereket i.v. 2.10® leukémiasejttel oltottuk be. b) Orális vagy i.v. kezelés a tumorsejtek bevitelét követő 1.napon c) A kezelt egerek átlagos túlélése/a kontroll egerek átlagos túlélése. 100 d) Az értékelés az autopszia során tett észlelések alapján történ. A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. 1. példa 4'-Dezoxi-4’-bróm-daunorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X helyettesítőként hidrogénatomot, Rí helyettesítőként brómatomot tartalmazó vegyület] 2 g Tetra(n-butil)-ammónium-bromidot hozzáadunk 4,0 g 4'-epi-4'-0-trifluor-metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin [(II): Rj=COCF3] 80 ml vízmentes metiloén-kloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel mossuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-diklorid és aceton elegyét alkalmazzuk. Ily módon 3,5 g 4'-dezoxi4'-bróm-N-tnfluor-acetil-daunorubicint nyerünk, melynek olvadáspontja 130 °C; FD-MS 685 (M+); kieselgél lemezen (Merck F 254) végzett vékonyrétegkromatográfisá vizsgálat során metilén-diklorid: aceton 10:1 térfogatarányú elegy ét alkalmazva futtatószerként Rj- = 0,5 értéket kapunk. 3 g 4'-dezoxi-4'-bróm-N-trifluor-acetil-daunorubicin 20 ml acetonban készült oldatához 160 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 4 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,1 n hidrogén-kloridoldattal pH = 8,6-ra állítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert ezután lepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolos hidrogén-kloriddal kezelve hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 2,2 g terméket nyerünk. A kapott 180 °C-on bomlás mellett olvad. Vékonvrétegkromatográfiás vizsgálattal kieselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid: metanol : víz ; ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rj = 0,32 értéket kapunk. 2. Példa 4'-Dezoxi4'-bróm-doxorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X=OH, R, =Br] 2 g az 1. példa szerint előállítottt 4'-dezoxi4'-bróm-daunorubicin metanol-dioxán elegyben oldunk. Az oldatot először a 3 803 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon brómmal kezeljük, majd a kapott 14-bróm-származékot vizes nátrium-formiáttal 4'-dezoxi4'-bróm•doxorubicinné alakítjuk. Ez utóbbit metanolos hidrogén-kloríddal hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. A kapott termék 170 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 605 (M*), vékonyrétegkromatográflás vizsgálattal kiselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : víz : ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf * 0,20 értéket kapunk. 2 3. példa 4'-Dezoxi-4 '-klór-daunorubicln előállítása [Az (A) általános képletben X=H, R,=C1J 4’-Epi4'-0-trifluor-metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin [(II) R2 « COCF3] tetra-(n-butil> -ammónium-kloriddal az 1. példa szerinti eljárással történő kezelésével 4'-dezoxi4'-klór-daunorubicint nyerünk. A kapott termék 175 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 545 (M+), vékonyrétegkromatográflás vizsgálattal kiselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : víz : ecetsav : 80 : 20 :7 :3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf =» = 0,32 értéket kapunk. 4. Példa 4'-Dezoxi4'-klór-doxorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X=OH, R, =£11 A 2. példában ismertetett eljárás szerint 4'-dezoxi- 4'-klór-daunorubícin 4'-dezoxi4'-klór-doxorubicint állítunk elő, és hidrogén-klorid-sója formájában izoláljuk. A kapott termék 180 °C-on bomlás mellett olvad. FD-MS 561 (M+), vékonyrétegkromatográflás vizsgálattal kieselgél lemezen (Merck F 254) metilén-diklorid : metanol : víz : ecetsav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf = = 0,2 értéket kapunk. 5. Példa 4'-Dezoxi4'-f!uor-daunorubicin előállítása [Az (A) általános képletben X=H, Ri=F] 26 g, a 4 345 068 számú amerikai egyesült álla- 1 mokbeli szabadalmi leírás szerinti 4'-epi-N-triklór-etoxi-karbonil-daunorubicin 650 ml vízmentes metilén-dikloridban és 32 ml vízmentes piridinben lévő 0 °C hőmérsékletre hütött, kevert oldatához hozzáadunk 140 ml vízmentes metilén-dikloridban oldott 11 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n hidrogén-kloriddal, majd vízzel a felsorolás sorrendjében mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2 g 4'-epi4'-0-trifluor-inetánszulfonil-N-trikIór-etoxi-karbonil-daunorubicint 30 ml acetonitrilben oldunk és 0,5 g cézium-fluoridot adunk hozzá. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml etanolban oldjuk, majd 4 ml ecetsavval és 0,2 g cinkporral 0 °C-on kezeljük. 1 óra mújva az elegyet celiten szűrjük, a szünetet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott nyersterméket szilikagél oszlopon, eluensként metilén-kloridot alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 4'-dezoxi- 4'-fluor-daunorubicint nyerünk, melyet hidrogén-klorid-sója formájában izolálunk. FD-MS 529 (M*), vékonyrétegkromatográflás vizsgálattal kiselgél lemezen (Merck F 254), metilén-diklorid : metanol : víz : ecet sav 80 : 20 : 7 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva futtatószerként Rf « 0,32 értéket kapunk. i 94.266 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
