194266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4'-halogén-antraciklin-glikozidok előállítására
1 194.2t>6 2 A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású 4'-halogén-antraciklin-gliko/ikok előállítására. A találmány tárgya különösen az (A) általános képlet ű antracíklin-glikozidok és gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítása. Az (A) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidrocsilcsoport, R, jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom. Az eljárás során (II) általános képletű vegyület - ahol Rj jelentése amino-védőcsoport - és valamely fluorid, klorid vagy bromid között kicserélési reakciót hajtunk végre, majd a kapott (III) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk. Ily módon olyan (A) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése hidrogénatom. Ezt a vegyületet brómozya, majd a 14-bróin-származékot vizes nátrium-formiáttal kezelve nyerjük az (A) általános képletű, X helyettesítőként ludroxilcsoportot tartalmazó vegy illetet. Ha R, jelentése bróin- vagy klóratom, a kicserélési reakció előnyösen a (II) általános képletű vegyület és tetra(n-buti!>aminÓ!iiumbromid, illetve -klorid között történik, és az R3 aminvédőcsoport eltávolítása gyenge lúgos hidrolízissel, például 0,1 n vizes nátrium-hídroxi-oldattal történhet. Ha R, jelentése fluoratom, a kicserélési reakció előnyösen a (II) általános képletű vegyület és cézium-fluorid között történik, az aminvédőcsoport pedig előnyösen triklór-etoxi-karboníl-csóport. A védőcsoport eltávolítása hidrogénezéssel, például cinkporral és ecetsavval történhet. A kicserélési reakciót szerves oldószerben, például metilén-diklorídban vagy acetonitrilben hajthatjuk végre. A (II) általános képlejű kiindulási vegyületek ismertek, például a 4 epi-^O-trilluor metánszulfonil-N-trifluor-acetil-daunorubicin (mely vegyület Rj helyettesítőként COCF3 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület, lásd 000 48967. számú európai szabadalmi leírásban) vagy ismert 4'-epídaunorubicin-származékokból trifluor-metánszulfonsavanhidriddel könnyen előállíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik tumorellenes szerként használhatók. Ezek az (A) általános képletű új vegyületek az ismert alapvegyületekkel, azaz a daunorubicinnel és a doxorubicinnel azonos módon használhatók különféle kísérleti úton kiváltott egértumorok, például L12I0, P388, P388/04 és hasonló kezelésére. Eddigi vizsgálataink során azt találtuk, hogy ezek a vegyületek egyes esetekben aktívabbak az alapvegyületnél. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is, melyek a találmány szerinti eljárással előállított antracikiin-glíkozidot vagy annak savaddiciós sóját tartalmazzák hatóanyagként valamely gyógyászati célra alkalmas hígító vagy hordozóanyaggal elkeverve, A biológiai aktivitás vizsgálata összehasonlítottuk az 1., 2. és a 3, példa szerint előállított vegyületek és daunorubicin (DNR), valamint doxorubicin (DX) HeLa-sejtekre, DX érzékeny és DX rezisztens P388 sejtekre (P388/DX) in vitro kifejtett hatását. Eredményeinket az I. táblázatban ismertetjük, ügy találtuk, hogy valamennyi új származék citotoxikus hatása nagyobb Hel^-sejtekre és DX- érzékeny P388 sejtekre, mint a megfelelő alapvegyületé. Ez a megnövekedett citotoxikus aktivitás még kifejezettebben nyilvánul meg, ha a vegyületek P388/DX ellen kifejtett aktivitását vizsgáljuk. Ebben az esetben a származéknak az alapvegyülethez mért citotoxikus aktivitása 100—250-szeres növekedést mutathat. A fenti vegyületeket in vivo három különféle leukémia kezelésével - vizsgáltuk. Az aszcitesz P338-leukémia ellen ható tumorellenes aktivitást a II. táblázatban mutatjuk be. A 3. példa szerint előállított vegyületek által kifejtett aktivitás azonos a DNR által kifejtett aktivitássá, míg a másik DNR-sz.ármazék, az 1. példa szerint előállított vegyület tumorellenes hatása határozottan jobb a DNR hatásánál. A 2. példa szerint előállított vegyület a maximálisan tolerált dózisban (4,15 mg/kg) alkalmazva körülbelül a DX hatásával azonos hatású. Mint az a III. táblázat adataiból látható, valamennyi a találmány szerinti eljárással előállított vegyület aktív P3388/DX-leukémiával szemben, míg a DNS és a DX nem mutat iránta aktivitást. A három új vegyületet intravénásán adagolva Gross-leukémia elleni hatásukat vizsgáltuk, az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük. Ebben a rendszerben a 3. példa szerint előállított vegyület olyan aktív, mint a DNR, míg az 1. példa szerint előállított vegyület az alapvegyületnél aktívabbnek tűnik. A 2. példa szerint előállított vegyület körülbelül a DX hatásával azonos hatást mutat. E vegy ületek közül kettőnek a hatását orális adagolás mellett is megvizsgáltuk, érdekes módon aktivitást mutattak, míg a DNR és a DX orláüs adagolás esetén inaktívak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2
