194263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hipoglikémiás aktivitással rendelkező új homo-diszacharid származékok előállítására
1 194.263 2 A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így például tabletta, drazsé, kapszula, elixir, szirup, emulzió, diszperzió, por stb. formában készíthetjük ki. Megfelelő, gyógyászati készítményekben szokásosan használt hordozókat és kiszerc-' lési módszereket ír le az alábbi irodalom: Remington's Phamaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Az. alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,3,4,6-tetra-0-(fenil-metil)-D-glükopiranózt átalakítunk 1,2 didehidro-l,2-didezoxi-3,4,5,7-tetrakisz-O-(fenil-metil)-D-glükoheptitté. Wittig reagens segítségével, az alábbi irodalomban leírtak szerint: Pougny és társa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 375 (1981). A fenti heptit 50 g-jának 180 ml toluolban készített oldatához keverés közben 45 g diciklohexil-karbodiimidet, 25 ml dimetil-szulfoxidot és 10 ml piridint adunk. Ezután cseppenként 10 ml trifluorexetsavat adunk az elegyhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vizet és 250 ml étert adunk hozzá. A kapott opálos keveréket Celiten átszűijük, a vizes fázist elkülönítjük és kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd egymás után kétszer 200 ml 1 N sósavval, 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 500 ml sósvízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnázium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva nyers sárga szirupszerű anyagot kapunk, mely 6,7- -didehidro-6,7-didezoxi-l ß ,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz. Kitermelés: 92 t%. 2. példa 46 g 6,7-didehidro-6,7-didezoxi-l ,3,4,5-tetrakisz-O-{fcnil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz ^00 ml metanolban készült oldatához keverés közben 35 g kálium-bikarbonátot és 25 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot éterben újra feloldjuk. Az éteres oldatot egymás után 1 N sósavval, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy aranyszínű szirupot kapunk, amelyet gyors folyadékkromatográfiával tisztítunk; ekkor színtelen olaj formájában egy terméket kapunk, amely elválaszthatatlan keveréke a 6,7-didehidro-6,7-didezoxi-l ,3,4,5-tetrakisz-0- -(fenil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz szín- és anti-oximiainak. (Vékonyrétegkromatográfia, 1:4 etil-acetát/ nexán, szilikagél, Rf = 0,24.) Kitermelés: 75 t%. 3. példa A 2. példában kapott oxim 31 g-ját 150 ml száraz éterben oldjuk, és ehhez az oldathoz cseppenként 3,8 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml éterben készült kevergetett szuszpenzióját adjuk. Az elegyet ezután további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően lassan 90 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a lítium-alumínium-hidrid felesleg elbontása céljából, majd 30 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A kapott opálos szuszpenziót Celitágyon átszűijük, a szűrőpogácsát éterrel átmossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, telített vizes nátriutn-bikarbonát oldattal, majd sósvízzel extraháljuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy nyers szirupos amin terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 20 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott iszapos anyagot nitrogén atmoszférában keverjük, majd 7 ml kloroform-benzilészter 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk az elegyhez és a keverést még további 1 óra hosszat folytatjuk. A kapott elegyet 300 ml vízbe öntjük, és a kapott emulziót kétszer 500 ml éterrel extranáljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd sósvízzel mossuk, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, így egy szirupos anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (1A etil-acetát/hexán, szilikagél, R^ = 0,50 és 0,47) után két komponens 1.6 arányú keverékének bizonyult. A fő komponenst (Rr = 0,47) színtelen szirup formájában nagynyomású folyadékkromatográfiával kapjuk meg. Ez a termék 1,2-didehidro-J ,2,6-tridezoxi-6-[(fenil-metoxi)karbonil]amino]-3,4,5,6-tetrakísz-0-(fenil-metil)-D-glükoheptit. Kitermelés: 67 t%. 4. példa A 3. példában kapott karbamát termék 21 g-ját 300 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk: ehhez az oldathoz 20 g higany-acetátot adunk és a keveréket 50 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 500 ml kloroformban újra feloldjuk. A kloroformos oldatot 250 ml telített vizes kálium-klorid oldattal keverjük össze. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószer elpárologtatása után egy szirupszerű anyagot kapunk. Ezt a szirupot 100 ml dimetil-formamidban feloldjuk és cseppenként 2,2 g nátrium-bórhidrid 80 ml dimetil-formamidban készült, kevergetett szuszpenziójához adjuk, oxigén folyamatos beáramoltatása mellett. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 300 ml éterrel higítjuk. A kapott szuszpenziót Celit ágyon átszűrjük és a szürletet vízbe öntjük, jól összekevertük. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sósvízzel mossuk, maid magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot 50 ml éterben feloldjuk és 16 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött oldatot szűrjük, vákuumban koncentráljuk, így egy szirupszerfl maradékot kapunk, amely 2,6-didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi)karboni! J-imino) 1,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-gllcero-L-gulo-heptet. Kitermelés: 71 t%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
