194263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hipoglikémiás aktivitással rendelkező új homo-diszacharid származékok előállítására
1 194.263 2 oxi-karbonil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a diabetes kezelésében használatosak. Közelebbről, a vegy öletek a hiperglikéxnia megelőzésében alkalmazhatók: a hiperglikémia kialakulása megfigyelhető bizonyos diabetikus körülmények között, amikor a glükóz prekurzor eltűnik. Ahelyett, hogy előidéznék ezt a hatást a vérben lévő glükóz metabolizmusának elősegítésével, a találmány szerinti eljárással előállított vegyöletek ügy hatnak, hogy megakadályozzák a glükózképződést, ezáltal alacsonyan tartva a vérben végül megjelenő glükóz mennyiségét. Az előbbi hatás mechanizmusát az alábbiakban részletezzük, bár a vegy öletek hasznossággá nem korlátozódik ennek a mechanizmusnak a pontos részleteire. Az enzimek, amelyek a komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizálják, a nem abszorbeálódó.zénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek a gyors akciója diabetesben akut és nemkívánatos vércukorszint emelkedést okoz. A találmány vegyületei ezeknek az enzimeknek hatásos inhibitorai és egy szénhidráttartalmú étellel beadva megakadályozzák az ilyen típusú ártalmas hiperglikémiás kiugrásokat. Kívánatos azonban,hogy ezeknek a hidrolitikus enzimeknek az inhibiciója azokra korlátszódjék, amelyek a bélben vannak: ez a feltétel teljesül a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával. Másrészről, a glikohidrolázok vagy a glükóz transzport inhibiciója az energiaforrásként szolgáló intracelluláris szénhidrátok felhasználásában nehézséget okozhat, ami metabolikus problémához vezet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel vizsgáltuk. Az 1 vegyidet: 2,6-iinino-,2,ó-didezoxi-7-0- -(B-D-glükopiranozil)-D-gliceio L-gulo-ht ptii hidrokio rid dihidrát, a UU vegyület 2,6-imino-2,6 dide/oxi-7-0-(a D-glükopiranozil)-D-glicero-I-gulo-heptir-hjdroklorid-dihidrát. Keményítős terhelés 18—20 óráig éheztetett ICR-Swiss egereknek orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 15 perccel később szintén orálisan, metilcellulózban készült keményítőszuszpenziót adunk be 1 g/kg dózisban. 45 perccel később az állatokat leöljük és megmérjük vérük glükóz-tartalmát. A vegyületeknek a glükózszint megemelkedést gátló hatását a csak keményítőt kapott állatok (keményítős kontroll) vérglükóz szintjének a keményítőt nem kapott, éheztetett állatok (éheztetési kontroll) vérglükóz szintjére vonatkoztatott százalékában fejezzük ki. Ez az érték az úgynevezett Serum Glükóz Lowering (SGL) és a vizsgált két vegyületre vonatkozóan az alábbiaban látható értéket kaptuk: SGL a vizsgált vegyületek esetében Dózis (mg/kg) 1 vegyület II vegyület 5 10 20 40 8% 40% 12%. 23%. 52% * 79%* 51%* 637c * - Szlgnifikancia (Student féle t-tesz) p < 0,05 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Cukor terhelés A kísérleti körülmények azonosak a keményítős terhelési vizsgálat körülményeihez, azzal a különbséggel, hogy az egereket 30 perccel azután öljük le, miután orálisan, 2 g/kg dózisban cukrot adtunk be nekik. SGL% Dózis (mg/kg) I vegyület II vegyület 5 58%* 93%* 94 %* 10 20 40 106%* 80%*; 73%* 107%* 9l%* * - Szlgnifikancia (Student féle t-tesz) p < 0,05 Glükóz terhelés A kísérleti körülmények azonosak a keményítős terhelési vizsgálat körülményeivel, azzal a különbséggel, hogy az állatokat 10 perccel az orálisan, 0,5 g/kg dózisban beadott glükóz beadása után öljük le. A vizsgálandó vegyületeket orálisan, 100 mg/kg dózisban adjuk be. SGL% Dózis (mg/kg) I vegyület II vegyület 100 2% 5% A 100 mg/kg-os orális tló/is, amely 20-szor nagyobb, mint a legalacsonyabb dózis, amely csökkentette a 2 g/kg cukor terhelésből származó vérglükóz koncentrációt, semmiféle hatással nem volt a bélben történő glükóz transzportra. A vegyületek egerek esetében 200 mg/kg íntraperitoneális és orális beadás esetén semmiféle toxicitást nem mutattak, A találmány szerinti vegyületek esetében az étkezés utáni hiperglikémia megakadályozásához szükséges mennyiség beadása emlősök esetében bármely megfelelő módon történhet. Legelőnyösebb beadási mód az orális beadás. A találmány szerinti vegyületek esetében az étkezés utáni hiperglikémia inhibiciójához szükséges hatásos mennyiség nagysága különböző faktoroktól függ: így függ az állat tömegétől, típusától és életkorától, az alkalmazott vegyület, vagy savaddiciós só milyenségétől, a beadás gyakoriságától, a betegség komolyságától és a beadás idejétől. Általánosságban a vegyületek orálisan 0,5—50 mpk dózisban, előnyösen 1,5-15 mpk dózisban adhatjuk be. Emberek esetében a vegyületek 100 mg - 1 g hatóanyagot tartalmazó egységnyi dózisokban adhatjuk be, háromszor naponta, étkezési időben. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, nem toxikus, inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, amely készítmény körülbelül 5 - körülbelül 90 tömeg% (1) általános képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóját tartalmat hatóanyagként. 3
