194262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-glikozilezett karbonsavamid származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.262 2 mények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában szerelünk ki. Végbélkúpok, kenőcsök és/vagy krémeg elsősorban zsíremulziókon vagy zsírszuszpenziókon alapulnak. Az adott esetben sterílezett készítmények még egyéb segédanyagokat (tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló adalékot, az ozmitikus nyomás beállítását szolgáló sókat és/vagy pufferanyagokat) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények kívánt esetben egyéb farmakológiái hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverés, granulálás és drazsírozás útján állítjuk elő. A készítmények 0,1—75 tömeg%, előnyösen 1—50 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Az orális beadásra szánt készítményeket gyomorsaválló bevonattal láthatjuk el. ^ Az (I) általános képletű vegyületek a szervezet védőerejét és immunitását fokozó készítmények alakjában idült és heveny fertőzéses (baktériumos, vírusos, élősködő okozta) betegségek, valamint rosszindulatú tumorok kezelésére alkalmazhatók. További alkalmazási területük adjuváns vakcinák készítéséhez; a fagocitózis serkentése; a védő- és immunrendszer szabályozása. A találmány szerinti vegyületekből képzett sók elsősorban fiziológiailag elfogadható nem-toxikus sók, pl. fém- vagy ammónia-sók lehetnek, de lehetnek egy sóképző csoporttal, például szabad karboxilcsoporttal képzett sók is. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. A vékonyrétegkromatográfiai vizsgálatokhoz Kieselgél lemezeket, a preparatív szétválasztásokhoz Kieselgél 60 adszorbenst (Merck, Darmstadt) használtunk. Futtató elegyek: G-rendszer: diklórmetán : metanol : 15%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat = 1:1:1 tf-rész; E-rendszer: diklórmetán : metanol : 20%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat = 8:4:1 (térfogatarány). 1. példa N-D-glükopiranozil-olajsavamid 3 g 2r3,4,6-tetra-0-acetil-3,D-glükopiranozil-amint 25 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 3,45 g nátrium-karbonátot adunk, majd erélyes keverés és hűtés közben 0 °C-on 2,24 g olajsavklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük az oldathoz. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával toluol és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva követjük. Amikor a reakció befejeződött, a csapadékot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az O-dezacetilezés céljából a nyers terméket metanol, trietilamin és víz 4:3:1 tf-arányban készített elegyének 200 ml-jében feloldjuk, majd szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. Azelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk. A cím szerinti termék Rpértéke: 0,46. 2. példa N-benzil-0-D-glükopiranozilamín 50 g glükózt 1000 ml forró etanolban oldunk. Az oldahot 89 g benzilamint adunk, majd szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Után az elegyet jéggel hűtjük és a terméket petroléterrel kicsapjuk, leszivatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1N-NMR (CDjCD: 6 = 7,33 széles szingulet, fenil-H 3. példa N-benzil-N-glükopiranozil-acetamid A 2. példa szerint kapott vegyület 2 g-ját 10 ml vízmentes piridinben 0 °C-on 6 ml ecetsavanhidriddel acetilezünk. A szokásos feldolgozás után 1 g N-aceül-tetra-O-acetil-származékot kapunk. [H-NMR (CDCI3): S » 1,9 - 2,1, m 5x CH*-COO-dezacilezés céljából 500 ml pentaacetátot vízmentes metanolban 10% nátriummetiláttal dezacetilezünk. A termék amorf szilárd anyag alakjában keletkezik. 1 H-NMR(CD3OD): 5 = 7,1-7,4, fenil-H. 4. példa N-dodecil-0-D-gl ükopiranozilamin 18 g glükózt 50 ml etanolban 70 °C-on keverünk, az elegyhez 18,5 g dodecilamint adunk, addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni az elegyet. A kivált kristályokat 20 órával később leszivatjuk, etanollal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Elemzés C1(H37NOs képlet alapján (M = 347) számított, %: C 62,2 H 10,6 N 4,0 talált, %: C 62,2 H 10,6 N 4,2. 5. példa N-dodecil-N-ß-D-gl ükopiranozil-acetamid A 3. példa szerint állítjuk elő. Elemzés: számított %: C 61,7 H 10,0 N 3,6 talált % C 60,8 H 9,9 N 3,8. 6. példa N-glükopiranozil-N-propil-olajsavamid 11 g N-propil-D-glükopiranozilamin és 21 g nátrium-karbonát 90 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés és hűtés közben 1 egyenérték olajsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtet-Íük. Az N-acilezés teljes lezajlása után (ellenőrzés vé:onyrétegkromatográfiával, futtató elegy: diklór-metán és metanol 13:1 tf-arányú elegye) a csapadékot leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot Kieselgél oszlopon kromatográfiailag tisztítjuk (diklórmetán: metanol = 15:1). A cím szerinti vegyületet tisztán tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. 3,3 g terméket kapunk. Rf: 0,34 (CH2C12)CH30H = 15:1 (a)20n = +7,5° (c = 1, CH2C12) 7. példa N-Glükopiranozil-N-hexil-olajsavamid N-hexil-D-glükopiranozilaminból indulunk ki és a 6. példa szerint járunk el. Oszlopkromatográfiához diklórmetán és metanol 13:1 tf-arányú elegyét használjuk. Ebben a termék Rx-értéke 0^38. __ Hozam:9,2 g tiszta termék; (a)20 D =+5,8 (c = 0,94, CH2C12) 8. példa N-glükopiranozil-N-(n-3 ß ,3-t ri fluor-pro pil )-o laj savamid 3,6 g glükóz, 0,8 ml 0,5 sósav-oldat és 4,6 g n-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
