194262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-glikozilezett karbonsavamid származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.262 2 A kezelt állatok túlélési ideje statisztikailag szignifikáns módon hosszabb volt, mint a kezeletlen kontrolié. A kezelt állatok mintegy 50%-a a 14 napos megfigyelési időszakot túlélte, szemben a kontrollcsoport 5 lO^ával. A vegyületeket naponta egyszer 1-30 mg/kg dózisban a fertőzés napjától kezdve három napon át p.o. vagy i.p. alkalmazva terápiás hatást érünk el. A fertőzést követő 14. napig a kezelt állatok mintegy 60%-s élt még, a kezeletlen kontroliból 20%. 10 Az (1) általános képletű vegyületek profilaktikus és terápiás hatása arra enged következtetni, hogy ezen anyagoknak a védelemre gyakorolt serkentő hatása igen széles; nemcsak élesztős fertőzések, hanem általánosságban minden mikróba jobban ellenőrizhető. Ilyen értelemben jogosnak tűnik, hogy az (I) általános ' ® képletű vegyületek fertőzés elleni hatásáról beszéljünk, hiszem fungicid aktivitásra semmi utalást nem találtunk. A találmány szerint előállítható vegyületeket önmagukban fertőzések kivédésére, megelőzésére, vagy- 20 Ö antibiotikumos terápiával kombinálva az anti:umok (penicillinek, cefalosporinok, aminoglikozidok stb.) hatásának felerősítésére alkalmazhatjuk. Azt találtuk, hogy patogén csírákkal megfertőzött egerek (a fertőzés 24-28 órán belül elhulláshoz vezet) túlélik a fertőzést, ha a fertőzés előtt előnyösen i.p. 1-80 mg/kg (I) általános képletű vegyülettel kezeltük. Ez számos grampozítív kórokozó (pl. Staphylococcen) és gramnegatív kórokozók (E. coli, Klebisiella, Proteus, Pseudomonas) esetén így van. A felsorolás csak tájékoztató jellegű, nem korlátozó. A Klebsiella 63 patogén törzzsel megfertőzött egerek közül a fertőzés előtt 18 órával 20 mg/kg dózisban a 17. példa szerinti vegyülettel kezeltek 80-90%-a túlélte a fertőzést, míg a kezeletlen, de fertőzött kontroll közül csak 0-30% marad életben. Hasonló eredményeket adtak a 14., 20., 34., 38., 44., 50., 51., 54, és 59. példa szerinti vegyületek is. További kísérletekkel igazoltuk, hogy az antibiotikumok terápiás hatékonyságát az (1) általános képletű vegyületek fokozhatják. Egereket a Pseudomonas W. törzzsel megfertőztünk. A legtöbb kontrollállatnál a fertőzés 24 órán belül elhulláshoz vezetett. Egy további csoportot a fertőzés előtt 30 órával 4 mg/kg sziszomicinnel kezeltünk. A 17. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisával kezelt állatok esetén a sziszomicin terápiás hatása lényegesen jobb volt. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. 3. táblázat A sziszomicin antibiotikum hatásfokozása (l) általános képletű vegyülettel ; Pseudomonas W. törzzsel fertőzött CF, -egereknél Kezelés Túlélő állatok %-ban fertőzés után 1. 3. 5. nappal 17. példa szerinti vegyület 90 50 40 sziszomicin 4 mg/kg 50 30 30 17. példa sz. 20 mg/kg + sziszomicin 100 80 80 kontroll 25 15 15 A 17. példa szerinti vegyületet a fertőzés előtt 18 órával i.p., az antibiotikumot fertőzés után 30 perccel s.c. adtuk be. Hasonló eredményeket a 14., 20., 34., 38., 44., 50., 51., 54. és 59. példa szerinti vegyületekkel értünk el. A találmány az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed. Ezek a készítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagot egyéb segéd- és formulázó anyaggal együtt tartalmazzák. Ilyenek például: hígítóanyagok, pl. laktóz, dextrózo, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy csúsztatóanyagok, pl. kovaföld, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol, továbbá kötőanyagok, pl. magnézium-aluminium-szllikát, keményítő, így kukorica-, búza-, rizsvagy nyílgyökérkeményítő, zselatin, tragant, metilceílulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, pl. keményítők, agar, alginsav vagy sója, pl. nátriumalgjnát és/vagy adszorbensek, színezékek, ízesítőanyagok vagy édesítők. Injekciónak szánt készít6
