194262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-glikozilezett karbonsavamid származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.262 2 végül a -S-G típusú védőcsoport Is, ahol G fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot vagy di- illetve trifenilmetilcsoportot jelent. A "szubsztituált fenil" kifejezés itt nitrocsoporttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal 1-3-szor vagy halogénatommal, előnyösen klóratommal 1-5-ször szubsztituált fenilcsoportot jelent. Az ilyen csoportok példáikként a 2,4,5-triklórfenil-szulfenil- és az o-nitro-fenil-szulfenilcsoportot nevezzük meg. A védőcsoportoknak az aminovegyületekbe való bevitele és későbbi lehasítása ismert, és például a fent idézett irodalomban leírt. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Z csoportjukban egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmaznak, másképp is eljárhatunk kiindulási anyagként olyan . OH képletű cukrot alkalmazunk, amelyben az aminocsoport azidocsoportként, azaz álcázott formában van jelen. Az előállítás utolsó lépésében az azidocsoportokat redukálással önmagában ismert módon aminocsoporttá alakítjuk.Á redukálószer kiválasztásakor arra kell ügyelni, hogy a redukálószer a molekulában esetleg jelenlévő redukálásra érzékeny egyéb csoportokat ne redukáljon. A megfelelő azido-cukrok, valamint előállításuk ismert (Methode in Carbohytrate Chemistry, Vol. I, 242-246, Academic Press, 1962 New York u. London). Redukálószerként hidrid-donorokat, például nátriumboranátot vagy lítium-alanátot, vagypedig katalitikusán aktivált hidrogéngázt, továbbá metanol, ammónia és piridin elegyében trifenil-foszfint vagy protikus oldószerekben merkaptánokat alkalmazhatunk. Oldószerként a szokásos oldószerek, előnyösen rövidszénláncú alkanolok — adott esetben vizes alkanolok is - alkalmazhatók. A reagáltatást adott esetben szerves sav, például ecetsav, vagy szervetlen sav, például kénsav, vagypedig szerves bázisok, így piridin, vagy szervetlen bázisok, így ammónia 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás és/vagy közömbös gáz alatt. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek szénhidrátrészében egy vagy több -csoport egy vagy több acilamidocsoport által van helyettesítve, a Z-OH cukrot eleve a megfelelő acilamldocukor alakjában visszük reakcióba. A acilamidcukrot először a fenti aminokkal a megfelelő acilamido-glikozil-aminné alakítjuk, majd a második lépésben a cukorrész c-l-aminocsoportjában acilezzük az (!) általános képletű N-(acilamido-glikoziljaniiddá. A Z helyén egy vagy több acilamidocsoporttai helyettesített cukorcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása céliából úgy is eljárhatunk, hogy az aminocsoportot nem az anomer szénatomon hordozó amino-dezoxicukrot az Ra-NHa általános képletű aminnal (amino-dezoxi-glikoziI)-aminná reagáltatunk, és az utóbbit a második lépésben kétszeresen vagy többszörösen acilezzük (I) általános képletű vegyületté. Végül a Z helyén egy vagy több acilamidocsoporttai helyettesített cukormaradékot hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy is elő tudjuk állítani, hogy a Z helyén az említett típusú egy vagy több temporális védőcsoporttal blokkolt aminocukrot tartalmazó (1) általános képlet (rvegyületről a temporális amino-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk és az (gy keletkezett N-(amino-dezoxiglikozil>amidokat aktivált karbonsav-származékokkal a megfelelő (!) általános képletű N-(acilamido-glikozll>amidokki reagáltatjuk. Az (I) általános képletű N-(acllamido-glikozil)-amldok egy másik előállítási lehetősége az, hogy (!) általános képletű N-(azidogllkozil)-amidokat a szokásos módon (I) általános képletű N-(amino-gUkozil> -amidokká reagáltatunk, majd ezeket aktivált karbonsav-származékkal (I) általános képletű N-(acilamldo-glikozil)-amiddá acilezzük. A találmány szerinti eljárás első lépése tehát a Z-OH képletű cukor és az Ka-NHa általános képletű amin reagáltatása, miközben víz kilépés közben az anomer szénatomon kialakul a kötés és a megfelelő glikozilamin keletkezik. A szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú Ra-NHa általános képletű aminokat közvetlenül, azaz oldószer nélkül reagáltatjuk a cukorral. Ez esetben a reakcióhőmérséklet 0 és 100 °C között, előnyösen 25 és 70 °C között van. Katalizátorként előnyösen ásványi savakat, például sósavat, kénsavat vagy salétromsavat, vagy pedig rövid szénláncú karbonsavakat, így ecetsavat vagy propionsavat alkalmazhatunk 0,001-0,05 egyenérték mennyiségben. Minden esetben lehetséges - és a szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú aminok esetében ajánlatos is - oldószer jelenlétében elvégezni a reagáltatást. Oldószerként a reakció körülményei között közömbös szerves oldószert alkalmazunk, előnyösen olyant, amelyben vagy a kiindulási anyagok, vagy a reakciótermékek oldódnak. Alkalmas oldószerként az alábbiakat soroljuk fel: alkoholok, így metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; éterek, így tetrahidrofurán és dioxán, valamint dimetil-formamid. Az oldószerhez előnyösen vizet is adunk. Rövid szénláncú Ra-NHa általános képletű aminok esetén a víz egyedül is alkalmas oldószer. Amennyiben a glikozilaminokat oldószer jelenlétében állítjuk elő, a reakcióhőmérséklet -10 és 120 °C, előnyösen 30 és 70 '“C közötti. Az oldószert a reagáltatás előtt vagy közben adagoljuk. Hosszú szénláncú Ra-NHa általános képletű aminok esetén a reagáltatás előtti hozzáadás az előnyös. A fenti módon előállított glikozilaminok közvetlenül vagy hűtés hatására kristályosodnak; a kristályosodást kevéssé poláris oldószerek, így aceton, dietil-éter, ciklohexán, etilacetát vagy petroléter hozzáadásával, adott esetben hűtéssel segíthetjük elő. Az amin esetleges feleslegét önmagában ismert módon, átkristályosítással vagy mosással távolítjuk el a termékből. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának második lépése a fentiek szerint kapott glikozil-aminok Rj-CO-X általános képletű karbonsav-származékokkal (ahol Rj és X jelentése a fenti) végzett szelektív acilezése. Az ismert Rt-CO-X képletű karbonsav-származékok közül a savanhidrideket, az aktivált észtereket és a savh&logenideket, különösen klóridokat előnyben részesítjük. Az acilezőszert előnyösen olyan hlgítószer jelenlétében érintkeztetjük a glikozilamlnnal, amelyben a reaktánsok egészen vagy részben oldódnak. Oldószerként szerves vagy szervetlen oldószert alkalmazhatunk, előnyösen olyat, amely a reakciókörülmények között a mellékreakciókat lehetőleg elnyomja vagy megakadályozza. Alkalmazhatunk szerves oldószereket, Így étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy alkoholokat, például etanőit vagy propánok, vagy ketonokat, például acetont vagy metiíetilketont, vagy dimetilformamidot, etil-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
