194262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-glikozilezett karbonsavamid származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.262 2 acetatot vagy piridint, vagy átok egymással és/vagy vízzel alkotott elegyeit. A vízmentes oldószereket előnyben részesítjük. A glikozilaminra vonatkoztatva az acilezőszert 1—10 egyenérték, előnyösen 1-3 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. Az acilezést - különösen savhalogenidek vagy -anhidridek alkalmazásakor - bázis jelenlétében végezhetjük. A szerves szintézisek területén szokásos bázisok bármelyikét alkalmazhatjuk, például az alábbiakat: tercier alifás vagy aromás aminok vagy alkáliilletve alkáliföldfém-hidroxidok és karbonátok, így nátronlúg, nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát. Az acilezést -30 és +80 °C közötti, előnyösen -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott amidokat önmagában ismçrt módon kristályos vagy amorf halmazállapotú anyagok alakjában, vagy sűrű gyanta alakjában izoláljuk és szükség esetén átkristályosítással, kromatográfiás módszerrel, extrahálással stb. tisztítjuk. Amennyiben a vegyület glikozilrésze védett aminoű*oportokat tartalmaz, a védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk. Az A/ reakcióvázlat segítségével az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy előnyös kiviteli módját szemléltetjük. Első lépésként az (a) glükózt a (b) oktadecilaminnal (c) N-oktadecil-(3-D-glükopiranozilaminná reagáltatjuk, amelyet a második lépésben olajsavkloriddal N-oktadecil-N-oleil-0-D-glükopiranozilaminná acilezünk. (d képletű vegyület) Az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először a Z-OH általános képletű cukrot vagy az aminocsoportjábarí védett aminocukrot ammóniával reagáltatjuk, amikoris a Z-NHj általános képletű glikozllamin vagy annak védett származéka keletkezik. A reagáltatást önmagában ismert módon folyékony ammóniában vagy alkalmas oldószerekkel készített ammónia-oldatban végezzük (HODGE és MOY: J. Org. Chem. 28, 2784 /1963/), előnyösen omagas ammónia-koncentráció, valamint -70 és +10 °C közötti hőmérséklet mellett. Oldószerként szerves oldószert vagy szerves-vizes rendszereket, az alkanolokat, különösen metanolt és etanolt előnyben részesítünk. Ribózt a fenti módon 0 °C-on metanolban ammóniával reagáltatva a B/ reakcióvázlat szerint kristályos 0-D-ribopiranozilamint kapunk. Az Z-NHj általános képletű glikozilamint, illetve c aminocsoportjában védett származékát R.-GO-X áltat lános képletű karbonsavszármazékkal (a képletben Rj jelentése a fenti) acilezzük. A karbonsavszármazék lehet anhidrid, savhalogenid vagy aktivált észter. A savklorídokat előnyben részesítjük. Az acilezőszert előnyösen olyan oldószer jelenlétében reagáitatunk 10 az adott esetben védett glikozilaminnal, amelyben a reakciókomponensek részben vagy teljesen oldódnak, Alkalmas-oldószerek a fent említettek. Az Rj .helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a fenti módon magas hozammal kapjuk. lb Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I)általános képletű vegyületeket az olyan glikozilaminok acilezése útján is előállíthatjuk, amelyekben Z jelentése kémiailag módosított, minden hídroxilcsoporton könnyen lehasítható védőcsoportot hordozó cukorár csoport. Könnyen lehasítható védőcsoportok a peptid- és cukorkémiából ismertek. A módszert a C reakcióvázlat szemlélteti: tetra-0-acetil-ß-D-giükopiranozilamint tetrahidrofuránban nátrium-karbonát jelenlétében olajsavkloriddal acilezünk. Az N-acdezett terméket vizes metanolban trietilamjnnal O-deza-25 cilezzük. Az (I) általános képletű vegyületekből sók képezhetők. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főleg a test védekezőképességét fokozzák. Azt találtuk, hogy a vegyületek egyrészt az immunrendszer 30 antitest-termelését: fokozzák, másrészt a nem-specifikus védekezőképességet is felerősítik. Ezt az alábbi kísérletekkel igazoljuk. Juh-eritrociták elleni Immorális immunitás fokozása Kísérletileg lehetséges, hogy az antitest-képződés 35 egész folyamatát in vitro folytatjuk le. Ehhez az egérlép sejttenyészetét juh-eritrocitákkal (SE) immunizáljuk. 5 nap elteltével megszámoljuk az SE ellen antitesteket képező sejteket. Az 1. táblázat mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek — a dózistól 4Q függően - képesek az antitesteket gyártó sejtek számának a növelésére. 1. táblázat Néhány (I) általános képletű vegyület in vitro hatása a juh-eritrociták elleni antitestek szintézisére A vegyület elő Antitesteket gyártó sejtek száma (db) tenyészet állítási pél- ,0 1 3 10 30 da száma fJg/ml koncentráció esetén IS 2620 2840 4040 6760 12330 18 2030 2350 3660 7580 10300 20 1390 2090 2550 8760 12680 36 2700 3680 4850 5200 8160 24 2760 4000 5740 6920 10600 4
