194261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált neuraminsav-származékok előállítására

1

194.261

2

állapítottuk meg, hogy az immunoglobulin-termelés visszaszorítása erősödött.

A találmány szerinti vegyületek a fenti két vizsgálatban kiváló hatást mutatták. Ennek megfelelően úgy g tekintjük, hogy az immunoglobulin-termelés! a visszaszorító T sejtek aktiválása csökkenti.

Eddig az elnyomó T sejtek működésének csökkenését autoimmun betegségekben, így például a kollagén betegség esetében figyelték meg. Ennek megfelelően a találmány szerinti N-szubsztituált neuramin- 10 sav-származékok, amelyek az elnyomó T sejt működését aktiválják, a gyógyászatban feltehetően hatásosan alkalmazhatók az immunrendszer védekezőképességének beállítására.

A találmányt a következő, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik. 15

1. példa

Metil-[metil-5-(N-benzil-oxo-karbonil-glicil-amino)-3,5-didezoxí-béta-D-glicero-D-ga]akto-2--nonulopiranozidj-onát gQ

3,0 g (0,01 mól) metil-[metil-5-amino-3,5-didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopranozid]-nátot (II képletű vegyület), 2,13 g (0,01 mól) N-benzil-oxi-karbonil-glicint (III általános képletű vegyület) és 3,1 g (0,015 mól) diciklohexil-karbodi- 25

ímidet 350 ml vízmentes piridinben oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 3,92 g (80%) színtelen 30 amorf anyagot kapunk. A színtelen amorf anyag fizikai tulajdonságai:

Bomláspont: 190-193 °C;

Elemi analízis a C2iH30N20!j-víz 1/1,3 (509,89) összegképletre:

számított : C 49,47, H 6,44, N 5,49% 35

talált: C 49,48, H 6,63, N 5,37% '

ír: nüKBr cm'1: 3350 (-OH, -NH), 1740 (-COOMe), max 1655 (-C-CO-NH-);

1 H-NMRppm MHZ (DMSO-d6 + D20, TMS):

90 1,58 (1H, dd, M2,2, Hz, J=10,8 An

Hz, 3H„X), 2,27 (1H, dd, J=12,2 4U Hz, .KÍ> Hz, 3H . ), 3,19 (3H, s,

2-OME); 3,77 (3H s -COOMe);

5,08 (2H, s, -C4H6-CH2-);

7,39 (5H, s, fenil-protonok).

[alfa] 20 °C -29,6Ö (c = 1, MeOH). 45

D

2. példa

Metil-[metil-5-(N-benzil-oxi-karbonil-glicil-amino)-3,5- -didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozid]-onát 50

Az 1. példában leírt eljárás követjük.azzal az eltéréssel, hogy 1,15 g (3,9 mmól) II képletű vegyületet,

0,082 g (3,9 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-glicint és 1,21 g (5,85 mmól) diciklohexil-karbodiimidet 35 ml vízmentes dlmetil-formamidban oldunk és 1,32 55

g (70%) terméket kapunk. A termék fiakai tulajdonságai:

Bomláspont: 190-103 °C;

IR nüKBr cm'1: 3350 (-OH, -NH-), 1740 (-COOMe),

max 1700 (-NH-COO-), 1655 (-C-CO- „-NH-); w

1 H-NMRppm MHz (DMSO-d* +CDCU + DaO, TMS) 60 1,59 (1H, m.'3-HjJ, 2,34 (1H, m,

MLJ, 3,24 (JH, s, 2-OMe), 3.77T3H, s, -COOMe), 5,08 (2H, s, C*H,-CHs-0), 7,35 (5H, s, fenil-protonok).

3. példa

Metil-[metil-5-(N-benzil-oxi-karbonil-glicil-amino)-3,5--didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozid]-onát

1,0 g (3, 39 mmól) II képletű vegyületet és 0,71 g (3, 39. mmól) III általános képletű vegyületet 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 0,31 ml N-etil-morfolint és 0,79 (4,41 mmól) N-hidroxi-5- -norborén-2 ß -dikarboximidet, majd ezt követően 0,91 g (4,41 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverj ük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáliuk, klorofrom és metanol 5:1 arányú elegyét használva eluálószerként. így 1,35 g (82%) színtelen amorf anyagot kapunk. A termék fizikai tulajdonságai :

Bomláspont : 190-193 °C

Elemi analízisa C21H3oN2Oji (486,47) összegképletre:

számított : C 51,85, H 6,22, N 5,76%

talált: C 51,80, H 6,21,N 5.64%

IR nüKBr cm'1 : ' 3350 (-OH, -NH-), 1740 ( COOMe), 1700 (-NH-COO-), 1655 (-C-CO-NH-).

1 H-NMRppm (DMSO-dé, TMS):

90MHz 1,52 (1H, dd, M2.2, Hz, M0,8

Hz, 3Ha ), 2,19 (1H, dd, M2,2 Hz, J=4T? Hz, 3H . ), 3,18 (3H, s, 2-OMe), 3,71 (3H, s, -COOMe), 5,04 (2H, s, C6H5-CH2-0), 7,35 (5H, s, fenil-protonok).

4, példa

Metil-[metil-5-(N-benzil-oxi-karboníl-L-alanil-amino)--3,5-didezoxi-béta-D-glicero-D-galakto-2-nonuloprianozid]-onát

Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzaz az eltéréssel, hogy 1,0 g (3,39 mmól) II képletű vegyületet, 0,76 g (3,9 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-L-alanint és 0,84 g diciklohexil-karbodiimidet 100 ml vízmentes piridinben oldunk, és 1,18 g (70%) színtelen amorf terméket kapunk.

Az anyag fizikai tulajdonságai:

Ovadáspont: 74-77 °C Bomláspont: 193-195 °C

Elemi analízis a C22H32N2Ou (500,51) összegképletre:

számított : C 52,79, H 6,44, N 5,60%

talált : C 52,77, H 6,42, N 5,58%

IR nüKBr cm'1 3350 (-OH, -NH-); 1740 (-COOMe) max 1700 (-NH-COO-); 1600 (-C-CO-NH-).

1 H-NMRppm (DMSO-d, + CDC13 + DaO, TMS): 90MHz 1,40 (3H, d, J=7,07 Hz, =CH-CHj), 1,68 (1H, dd, J=13,5 Hz, J-10,8 Hz, 3-H.A 2,38 (1H, dd, M3,5 Hz, J=4,9 Hz, 3-H k V 3,26 (3H, s, 2-OMe), 3,73 (3Hfs, -COOCH3),

3