194259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dezacetilezett TAN-588 antibiotikum előállítására
1 194259 2 1. Táblázat Mikroorganizmus Minimális inhibitor koncentrádó jug/ml Staphylococcus aureus FDA 209P 50 micrococcus luteus IFO 12708 625 Bacillus subtilis NTHJPCI219 12 fi Badllus cereus FDA 5 50 Escherichia coli N1HJ JC2 25 Salmonella typhymurium IFO 12529 50 Citrobacter freundii IFO 12681 50 Klebsiella pneumoniae IFO 3317 100 Serratia marcescens IFO 12648 25 Proteus mirabilis ATCC 21100 100 Proteus vulgaris IFO 3988 100 Proteus morganii IFO 3168 100 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 50 Alcaligenes faecalis IFO 13111 100 Acinetobacter calcoaceticus IFO 13006 50 Az N-dezacetilezett TAN—588 stabilitását különböző 0-laktamázokkal szemben vizsgáltuk.A vizsgálatokban Esherichia coli PG 8 mikroorganizmust alkalmaztunk. Az eredményeket a 2. Táblázatban foglaljuk össze. A táptalaj 20 mg/1 diamino-pimelisavat tartalmazó szilárd táptalaj (pH 7). Hatóanyagkoncentrádó. n-dezacetilezett TAN-588 1000 /ng/ml .egyéb hatóanyagok 100 jug/ml. A táblázatban használatos jelölések: PCG: benzil-penicillin CPC: cefalosporin C CMC: ceamicin C *1 : Bacillus cereus (gyártó cég: Calbio Chemical CO., USA) <0. : Enterobacter closcae *3 : Nincs inhibídós zóna. A táblázatban lévő értékek a kapott inhibídós zónák átmérői. 2. Táblázat 0-laktamáz dezadlezett PCG CPC CMC TAN-588 __ 225 22 33 34 Penidllináz *1 24,5 -*3 32 34 Cefalo s porináz tQ. 21,5 A találmány szerinti eljárással előállított TAN-588 dezacetilezett származék - a továbbiakban (I) vegyület - antibakteriális hatást fejtenek ki a Gram-poritív és Gram negatív mikroorganizmusokra. tzen hatásuk következtében bakteriálisán fertőzött emlősök [mint például patkányok, egerek, kutyák, macskák, háziállatok (lovak stb.),emberek],baromfi stb.kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, vivő-, hígítóanyagokkal gyógyszerészeti készítményekké alakíthatók. A gyógyszerészeti készítményeket különböző formákban készíthetjük el, így például szájon át történő adagoláshoz, tabletta, kapszula stb., parenterális adagoláshoz injekdós oldatok formájában. Injekdós oldatok készítéséhez, például izotóniás sóoldatot használhatunk. Kapszulák készítéséhez például laktózt használhatunk. A hatóanyag KI') vegyületl dózisa - szájon át történő adagolásnál - 5—50 mg/kg/nap, előnyösen 10— -25 mg/kg/nap, és parenterális adagolásnál 2,5-25 mg/kg/nap,előnyösen 5-20 mg/kg/nap. A találmány szerinti eljárással előállított (I) vegyület külsőleg alkalmazható antibakteriális és fertőtlenítő szerekként is használható - oldat vagy kenőcs formájában. Oldatkészítésnél az (I) vegyületet 0,1 vegyes %-ban desztillált vízben oldjuk fel. Kenőcskészítésnél fehér vazelinnel vagy lanolinnal keverjük össze az (I) vegyületet. A kenőcsökben a hatóanyagkoncentrádó 02—20 mgAg kenőcs, előnyösen 1—10 mg/1 gkenécs. A találmány szerinti eljárással előállított (I) vegyület fontos intermedier új gyógyszerek szintézisében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületre és annak intermedieijeire jellemző spektrumok a következők: 1—10. ábra — infravörös spektrumok a következő vegyületekre : 1. TAN-588 (A és B típusú vegyület egyensúlyi keveréke ( p-nitro-benzil-észterének 2. TAN-588 (A típusú vegyület) p-nitrobenzil-észterének 3. TAN-588 (B típusú vegyület) p-nitrobenzil-észte rétiek 4. TAN-588 (A és B típusú vegyület keveréke) benzhidril-észterének 5. TAN-588 (A típusú vegyület) benznidril-észterének 6. TAN-588 (B típusú vegyület) benzhidril-észterének 7. N-dezacetilezett TAN-588 benzhidril-észterének (A és B típusú vegyület keveréke) 8. N-dezacetilezett TAN-588 (A és B típusú vegyület keveréke) 9. N-dezacetilezett TAN—588 (A típusú vegyület) 10. N-dezacetilezett TAN-588 (B típusú vegyület) . A találmányt a következő példákon és referenda példákon keresztül mutatjuk be. 1. példa 400 mg TAN-588 nátrium sót feloldunk 4 ml dimetil-formamidban és az oldathoz 800 mg para-nitrobenzil-bromidot és 100 jul trietil-amint adagolunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakdóelegybe ezután 50 ml 0,01 mólos foszfát-puffert (pH 6,3) adagolunk és az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk és a kapott olajos anyagot etil-acetát-petroléterrel porrá alakítjuk. 507 mg TAN-588-A-p-nitro-benzil-észter és TAN-588-B-p-nitro-benzil-ázter elegyét kapjuk. Sephadex LH—20- szal töltött kolonnán kromatografáfjuk, eluálószerként etil-acetát-metanol 19:1 arányú elegyét használva. 103 mg TAN-588-A-p-nitrobenzil-észtert és 67 mg TAN—588-B-pnnitrobenzil-észtert és a két vegyület 280 mg keverdcét kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
