194259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dezacetilezett TAN-588 antibiotikum előállítására
1 194 >’59 2 2. példa 500 ml diklór-metánban feloldunk 583 g benzofenonLidrazont, 42 ml 1,1,3,3-tetrametil-guanidúit és 150 mg jódot, majd a reakdóelegyet 0 °C - 5°C- ra lehűtjük. Ezután a reakdóelegybe 74 gm-klór-perbenzoesavat (70%-os tisztaságú) adagolunk. A kevertetést további 40 percen át folytatjuk, miközben a hőmérsékletet 0 T-on tartjuk. A reakdóelegyet vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Difenil-diazo-metánt kapunk. 31 g TAN—588 nátriumsót tetrahidro-furánban szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz a fenti módon előállított difenü-diazo-metán teljes mennyiségét, 150 ml tetrahidro-furánban oldva hozzáadagoljuk. A reakdóelegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 60 ml 2n sósavat csepegtetünk hozzá, miközben az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Ezután a reakdóelegybe 10 ml 2n sósavat adagolunk és a kevertetést további ! órán át folytatjuk, majd a reakdóelegybe 3 1 diklór-metánt adagolunk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd bepároljuk, a maradékhoz die til-étert adunk. 28 g TAN-S88-benzhidril-észtert (A és B típus keveréke) kapunk, fehér, kristályos por formájában. A fenti módon kapott keverékből 1,8 g-ot 180 ml szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluálószerként kloroform-metanol 97:3 arányú elegy ét használva. Először a B típusú vegyület eluálódik, majd ezt követi az A típusú vegyület. A frakdókat összegyűjtjük és bepároljuk. 433 mg A típusú és 400 mg B típusú TAN—588-benzhidril-észtert kapunk és ez£n kívül 476 mg A és B típusú vegyület keverékét, színtelen kristályok formájában. 3. példa 1 2 1 diklór-metánban 26 g (59 mmól) TAN-588- ■benzhidril-észtert (A és B típus keveréke) szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót —20 “C hőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött szuszpenzióhoz 49 ml piridint és 37,6 g foszfor-pentakloridot adagolunk és a kevertetést 50 percen át tovább folytatjuk, miközben az oldat hőmérsékletét -10 és -15 °C között tartjuk. Ezután a reakdóelegyet —30 °C-ra lehűtjük, majd 180 ml metanolt adunk hozzá, majd —5 °C — — 15 °C hőmérsékleten 30 percen át, és szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A reakdóelegybe ezután 300 ml 1 n sósavoldatot adagolunk és szobahőmérsékleten 45 percen át kevertetjük az oldatot. Ezután a vizes fázis pH-ját 100 ml 50%-os nátrium-foszfá? és körülbelül 500 ml 2 n nátrium-hidroxid beadagolásával 8 értékre állítjuk be. A szerves és vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk 179 g N-dezacetilezett TAN'S 8 8-benzhidril-ész tért (A és B típus keveréke) kapunk , por formájában. 4. példa 10 ml diklór-metánban 396 mg N-dezacetilezett TAN-58S(. benzhidril-észterét (A és B típus keveréke) szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót -20 °C hőmérsékletre lehűtjük. A reakdóelegybe ezután 434 #d anizolt és 924 pl trifluor-ecetsavat adagolunk, majd a kapott oldatot 420 ml 0,1 mólos HjP04-10 db-Na2 HPO4 oldatta] (pH 7,3) xtraháljuk. Az extráktűm pH értékét 5,5-re állítjuk be és bepárlás után 100 ml, 05-1 mm szitafrakciójú, Diaion HP-20 hordozóval töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk. Az eluálást vizes mosás után 40%-os vizes metanolos oldattal végezzük. A hatóanyagot tartalmazó frakdókat összegyűjtjük, bepároljuk, majd liofilizáljuk. 143 mg N-dezacetilezett TAN—588-at (A és B típus keveréke) kapunk, fehér por formájában. 5. példa 100 mg fehér porformájú N-dezacelízett TAN— —588-at (A és B tíjnis keveréke) vízben feloldunk, majd az oldatot 7 C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályokat kiszűrjük. 40 mg N-dezacetilezett TAN—588 A típust kapunk. 6. példa 657 mg TAN—588-benzhidril-észtert (B típus) a 3. példában leírt körülményeknek megfelelően kezelünk. 200 mg N-dezacetilezett TAN-588-benzhidril-észtert (B típus) kapunk. Ebből 180 mg-ot 18 ml tetrahidro-furán-víz 1:1 arányú elegyében feloldunk és az oldathoz 90 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk. A reakcióelegybe hidrogéngázt vezetünk be . A reakdó végén az oldatot leszűrjük, a szűrletet bepároliuk és a vizes réteget dietíl-éterrel mossuk. Az éteres fázis bepárlása és liofilizálása után 77 mg porformájú N-dezacetilezett TAN-588 (B típus)kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás N-dezacetilezett TAN-588 antibiotikum előállítására, melynek jellemzői : külső forma, fehér por, fajlagos forgatás: [<*£/ - 11° ± 5° (C =0,1 .vízben), molekulatömeg (FDMS módszer szerint: m/z 231 (M+H)+, összegképlet:CBHi0N2O6 (0,5 H20), UV-spektrum (vízben): Xma-x221 ±2nm(El% IR-spektrum : (8. ábra, felvétel KBr-ban) 3450 , 3220, 2960, 2900, 1800, 1760, 1740, 1670, 1580, 1420, 1390, 1370, 1310, 1250, 1200,1120, 1050, 1030, 980, 950, 920, 810, 770, 720, 690, 540 cm'1, ‘H-NMR spektrum: 400 MHz, D2O-ban, 5 ppm J(Hz) 252(lH,m), 2,72(lH,m), 2,91(lH,m), 3,08 (lHün), 4,35(1 H, m),4,56(lH,m),4,80(lH,m), azzal jellemezve, hogy RAN-588 antibiotikum alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónlumsóját benzhidril- vagy para-nitro-benzil-csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott TAN-588 antibiotikum benzhidril-észtervagy para-nitro-benzfi-származékát dezaoetilezzük és a kapott N-dezacetilezett TAN-588 antibiotikum benzhidril-észter- vagy para-nitro-benzfi-ízármazékát hidrolizáljuk, illetve redukáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 rajz 7
