194259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dezacetilezett TAN-588 antibiotikum előállítására

1

194 2 59

2

nyítése után a dezacetilezett TAN—588 p-nitrobenziJ- vagy benzhidril-származékot kapjuk.

Az észtercsoport eltávolítását végezhetjük például savas hidrolízissel, vagy' katalitikus redukcióval.

A savas hidrolízisnél az észterszármazékot 3-20 ekvivalens mennyiségű savval, mint például trifluor■eoetsawal, hangyasavval vagy sósavval kezeljük. A reakdóelegyhez 1—5 ekvivalens, előnyösen 2-4 ekvivalens mennyiségben anizolt is adhatunk. A reakciót oldószeres közegben játszásuk le. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt és etil-acetátot használhatunk.

A reakciót —30 — 0 °C, előnyösen —20-----10 °C

hőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióidő 0,5-0,8 óra,előnyösen 1-4 óra.

A katalitikus redukciónál katalizátorként palládiumot, platinát vagy ezek oxidjait használhatjuk. A katalitikus redukciót hidrogéngáz áramban, 0—50 °C, előnyösen 10-40 °C hőmérsékleten 0,1—6 órán át,előnyösen 0,2-2 órán át végezzük.

A reakcióelegyből a szennyezéseket szűréssel vagy kromatográfiás módszerrel, például aktívszenet vagy adszorbens gyantákat használva eltávolítjuk, majd az oldatot bepárolva, liofilizálva a szabad-karbon sav-származékokat kinyerjük.

Minden egyes fent ismertetett reakdólépésben és abban az esetben, ha a kapott vegyület egy izomer elegy, akkor az izomer komponensek elválasztását is elvégezhetjük például oszlopkromatográfiás módszerrel, töltőanyagként Sephadex LH—20 szilikagélt (gyártócég: Pharma da CO., Svédország) Diaion HP—20-at használva, vagy átkrístályosítással és preparatív fordítottfázisú folyadékkromatográfiás módszerrel, adszorbensként YMC Gél vagy TSK Gél márkanevű anyagokat és mozgófázisként adott esetben metanolt vagy acetonitrilt tartalmazó puffereket használva.

Az 1. példában az alábbiakban ismertetett eljárással előállított TAN—588 antihintikiim p-nitro-henziliészicx_-ér! ele

sál előállított J^^58^ai4ibiptikuin pnitroj^nah 4s•’tervnek (A és B típusú vegyületek keveréke)?ízikokémiai tulajdonságai a következők:

1. Külső forma: fehér por

2. Fajlagos forgatás: [ajl3 + 16,3° ± 5° (C=0,485, CIICl3-ban)

3. Molekulatömeg (SIMS módszer szerint): 407

4. Elemanalízis:

számított : C% 50,13, H% 4 21, N% 10,32,0% 35,35 talált: C% 50,26, H% 4,32, N% 10,31

5. összegképlet: Ci 7Hj 7N3Ó9

6. UV-spektrum:

XmaxH nm (E}r“m)=262 ±2(281 ±20),

214 ±2 (278 ±20, váll)

7. IR-spektrum: 1. ábra (felvétel KBr-ban)

3400, 3080,2960, 1805, 1760, 1680, 1610, 1520, 1450, 1380, 1350, 1270, 1180, 1105, 1050, 1015, 970,905,850,740,690,600,540 cm'1.

8.1 H-NMR-spektrum: 90 MHz, CDCl3-ban6 pptn J(Hz): 2,05 (3H>), 2,3-3,3 (4H, m), 4,10 (1H, m), 4,5-5,1 (2H,m), 5,35 (2H>), 625 (1H, d). 7,55 (2H,d)8,27 (2H,d),

9. Vékonyréteg-kromagotráfiás vizsgálat réteg : szilikagél (gyártócég: Merck, NSZK) futtatószer: kloroform metanol (19:1)

Rf érték:0,25 és 0,32.

10. Savas,neutrális, bázikus jelleg: neutrális.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Az 1. példában az alábbiakban ismertetett eljárással előállított TAN-588 A p-nitrobenzil-észter-ének fizikokémiai tulajdonságai a Következek:

1. Külső forma: fehér por.

2. Fajlagos forgatás: [<*]“+ 97,3° ± 15° (C=0, CHCU-ban)

3. Molekulatömeg (SIMS módszer szerint) 407

4. Elemanalízis:

számított: C% 50,13,H%4,21,N% 10,32,0% 35,35 talált: C% 5020,H%422,N% 10,13

5. összegképlet: Ci 7H17N3O»

6. UV-spektrum:

XmaxH (El%cm) = 262 ±2nm(280±30),

214 ± 2 nm (276 ± 30, váll),

7.13C-NMR-spektrum: (100 MHz,CDC13) 173,70(s), 171,53(s), 170,72(s), 165,09(s), 148,06

(s) , 141,38(s), 12886(d), 12391(d), 91,82(s) 71,60

(t) , 6729(t), 53,00(d), 29,09(t), 27,49(t), 22,64(q),

ppm

8. IR-spektrum: 2. ábra (felvétel KBr-ban)

3400 , 3080, 2950, 1805, 1775, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1350, 1300, 1275, 1190, 1105, 1060,1020,980,910,850,740,700,600,540 cm'1,

9. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat réteg:szilikagél (gyártócég:Merck,NSZK) futtatószer : kloroform metanol (19:1)

Rf értéke: 025

10. Savas, neutrális, bázikus jelleg: neutrális.

Az 1. példában az alábbiakban ismertetett eljárással előállított TAN-588 B-p-nitrobenzil-észter- ének fiziko-kémiai tulajdonságai a következők:

1. Külső forma: fehér por

2. Fajlagos forgatás: [a] t° - 648 1 15u (C=08, CHCl3-ban)

3. Molekulatömeg (SIMS módszer szerint):407

4. Elemanalízis:

számított : C% 50,13, H% 4 21, N% 10,32,0% 35,35 talált: C%50,10,H%421,N%10,15

5. összegképlet: Ci 7Hi7N309

6. UV-spektrum:

Xma? (E ^m) = 262 ±2nm(282 ±30),

214 ± 2 nm (280 ±30, váll)

7. 1 3C-NMR-spektrum:(100 MHz,CDCl2), 17389(s), 170,86(s), 170,61(s), 165,06(s), 184,12 (s), 14124(s), 12896(d), 12396(d), 91,69(s), 74,60(t), 67,39(t), 5194(d), 29,1 l(t), 27,38(t), 22,67(q), ppm,

8. IR-spektrum: 3. ábra (felvétel KBr-ban)

3400 , 3090, 2950, 1805, 1760, 1680, 1610, 1530, 1450, 1380, 1355, 1270, 1180, 1105, 1055, 1015, 965,910,835,740,695,600,540 cm'1.

9. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: ugyanazok a feltételek, melyek a TAN-588 A-p-nitrobenzil-észter esetében,

Rf értéke:0,32.

10. Savas, neutrális, bázikus jelleg : ne utrális.

A 2. példában az alábbiakban ismertetett eljárással előállított -TAbT^S88 -ben^drâj&ztej-ének (A és

B típusú vegyületek keveréke) fiziko-kémiai tulajdonságai a következők:

1. Külső forma:színtelen kristály 2.Olvadáspont: 153-155 °C(bomlik)

3. Fajlagos forgatás: [a] b3 + 92 ± 5° (C=ö,52, CHClj-ban)

4. Molekulatömeg (SIMS módszer szerint): m/z 438 (M+)

3