194253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos ceftazidimsók előállítására
1 A só kristályos monohidrátjait úgy izoláljuk a reakciókeverékből,hogy a deblokkoló eltávolítása cél-jából átszűrjük, maid a szürletet vízzel elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk a kristályosodás megindítása céljából. Az alfa-monohidrátot acetonnal, metil-etil-ketonnal, ciklohexanonnal és izopropanollal való hígítás segítségével állítjuk elő. A leszűrt reakcióelegy hígítását szokásosan szobahőmérsékleten hajtjuk végre és hígítás után a kristályosítandó keveréket körülbelül 10-20 °C hőmérsékletre hűthetjük le a kristályképződés megkönnyítése érdekében. Általában a leszűrt reakciókeveréket közel vagy teljesen a zavarosodéi pontig hígítjuk és az oldatot keverés közben lehűtjük, vagy szobahőmérsékleten keverjük a kristályosodás bekövetkeztéig. Egyes reakciókeverékek esetében a só gumi vagy nehéz olaj formájában kiválhat. A gumi vagy olaj oly módon késztethető kristályosodásra, hogy hangyasavban újra feloldjuk, majd további hígító reagenst adunk hozzá. Úgy is eljárhatunk, hogy a gumit vagy olajat elválasztjuk az anyalúgtól, vizes hangyasavoldatban újra feloldjuk és az oldatot vízzel elegyedő alkalmas szerves oldószerrel hígítjuk. A kristályos ceftazidim-biszhidrobromid-monohidrátot szűréssel elválasztjuk az anyalúgtól és a kristályosodás megindítására használt, vízzel elegyedő szerves oldószerrel mossuk. A kristályos sót ezután szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. A biszhidrobromidsó alfa-monohidrát formája az át nem szűrt deblokkoló reakciókeverékből izolálható. Ebben az esetben az oldhatatlan trifenil-karbonilt tartalmazó deblokkoló reakciókveréket metil-etil-ketonnal hígítjuk, hogy először a karbinolt feloldjuk. Metil-etil-ketonnal vagy acetonnal való további hígítás a dihidrobromidsó kristályosodását idézi elő. A találmány szerinti kristályos monohidrátsó ceftazidim-pentahidráttal vagy amorf hidratált ceftazidimmel is előállíthatok. E preparálásoknál a pentahidrátot vagy amorf hidrátot a biszhidrobromidsóvá alakítjuk át fölös mennyiségű 48%-os hidrogén-bromid-oldattal és a savas oldatot a vízzel elegyedő alkalmas szerves oldószerrel hígítjuk a kristályosodás megindítása céljából, a fentebb leírtak szerint. Az alfa-monohidrát kristályosítására használt, előnyben részésített vízzel elegyedő szerves oldószer a metil-etil-keton és aciklohexanon. Ezek az oldószerek eredményezik a legnagyobb és jól definiált szerkezetű kristályokat. A találmány szerinti kristályos hidrátok több hónapig stabilak maradnak a szokásos tárolási körülmények között. A kristályos biszhidrobromid-monohidrátok kristályos ceftazidim-pentahidrát előállítására használhatók. A biszhidrobromid-monohidrátot vízben vagy vízzel elegyedő oldószert tartalmazó vizes oldószerrendszerben oldjuk. Az oldat pH-ját bázissal mintegy 3,54,0-ra állítjuk be és a ceftazidim pentahidrátformája kikristályosodik az oldatból. A találmány szerinti kristályos sókat a ceftazidim aktív tornáiként is alkalmazhatjuk parenterális úton, például intramuszkuláris injekció alakjában. Gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal, például üijekciókészítéshez használatos vízzel, 0,9% konyhasóolaattal vagy 5% glükóz-oldattal keverhetők össze. így gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, amely hatóanyagként a fentebb leírt ceftazidim-biszhidrobromid-monohidrátot tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható egy vagy több vivő- vagy hígítóanyaggal együtt. 2 A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak, a találmány hatókörének korlátozása nélkül. 1. példa Ceftazidim-dihidro-bromid-monohidrát (6R,7R)-7-[(Z)-3-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(2- -terc-butil-prop-2-oxi-imino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-3-cefem4-karboxilátot (18,5 g, 0,02 mól) adunk 40 ml 98%-os hangyasavoldathoz (53 ekvivalens(. A hozzáadás folyamán jeges hűtéssel a keverék hőmérsékletét 25 cC alatt tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Újra lehűtjük körülbelül 10-15 °C-ra, majd az oldathoz cseppenként 11,4 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk. A sav hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. A reakciókeveréket nem szűrjük át a trifenii-karbonil eltávolítása céljából, hanem ehelyett 150 ml metil-etil-ketont (MEK) adunk lassan az elegyhez, miközben áttetsző oldat képződik. 45 perc alatt további 304 ml MEK-et adunk hozzá. A képződött termék oldhatatlan olajos gumi, melyhez további 100 ml MEK-et adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd mintegy 70-75 °C-ra melegítjük. A meleg keverékben a jgjmi kristályosodásnak indul, ekkor lehűtjük 5-10 X hőmérsékletre. A keveréket hidegben 30 percig keverjük, majd a kristályokat leszűrve, 50 ml hideg MEK-kel mosva és szobahőmérsékleten vákuumban bepárolva 4,48 g biszhidrobromid-alfa-monohidrátot kapunk. A kristályos sóból egy második, 6,82 g-os frakciót is kapunk (sötétebb színű). Az első frakció elemi analízise a minta 40 aC-on való szárítása után: C22H22N607S2 -2HBr.H2 O-ra számítva Elméleti: C 36,38; H, 3,36; N 11,57; 0,17,62; S 8,83; Br, 22.00 Talált: C, 36,12; H, 3,36; N, 11,33; O, 17,76; S, 8,72; Br, 22,26. 2. példa Ceftazidim-biszhidrobromid-alfa-monohidrát Az amino-védő tritilcsoporttal és a karboxil-védő terc-butilcsoporttal rendelkező, előző példában használt ceftazidim 18,0 g-jához 40 ml 98%-os hangyasavat adunk. A keverék hőmérsékletét jeges fürdővel 25 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és cseppenként, keverés közben 11,8 ml 48%os hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. A savas keveréket 3,5 óráig keverjük és átszűrjük az oldhatatlan trifenil-metanol eltávolítása céljából. A szürletet két egyenlő térfogatra választjuk szét és egyik felét (31 ml) cseppenként, keverés közben 185 ml MEK-hez adjuk. A szürlet hozzáadása után kristályos monohidrát kezd kicsapódni. További 50 ml MEK-et adunk a keverékhez és szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. A kristályos alfa-monohidrátot leszűrjük, 50 ml MEK-kel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. A fehér kristályos alfa-monohidrát súlya 5,50 g. A leszűrt reakciókverék másik felét (31 ml) cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten 185 ml ciklohexanhoz adjuk. Kevés fehér csapadék képződik, és amikor a szürletnek körülbelül a felét hozzáadtuk, némi gumiképződés figyelhető meg. Hozzáadjuk a szürlet többi részét és a keveréket körülbelül 2 órá,3 194.253 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
