194253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos ceftazidimsók előállítására
1 194.253 2 Fontos antibiotikumok előállításához a kutatóknak stabil, tisztított kristályos formákra van szükségük a lehető legnagyobb fokú tisztaság biztosítása céljából. Kereskedelmi forgalomba kerülő kristályos formák kialakítása széles körű kísérletezést és időráfordítást igényel, minthogy - a szakember előtt nyilvánvaló módon - amíg egy sajátos krsitályos alak nincs a kezünkben, nem lehet megjósolni annak stabilitását vagy kristályos formáját, és még kevésbé azt, hogy az előállításakor alkalmazott egyes műveletek kristályos vegyületet fognak-e eredményezni, A találmány tárgya eljárás ceftazidim nevű cefalosporin antibiotikum kristályos só-fonnájának előállítására. Közelebbről meghatározva a ceftazidim kristályos biszhidrobromid-minohidrátját állítjuk elő. A ceftazidim antibiotikumot a 4,258,041 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti (1981. március 24.), és kémiai neve (6r,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-iminoj-acetamido ]-3-l-piridinium-metil)-3-cefem-4- -karboxilát. A ceftazidim hatásos, széles spektrumú félszintetikus antibiotikum, mely kristályos pentahidrátként állítható elő. A ceftazidiin-pentahidrátot ceftazidim-biszhidrokloridsóból állították elő a 4,329,453 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint (1982. május 11.). Kristályos ceftazidim-biszhidrokloridsó-formát ismertetnek a 206513 számú Egyesült Királyság-beli szabadalmi leírásban. Találmányunk szerint a ceftazidim-biszhidrobromidsó kristályos monohidrát-formáit állítjuk elő. A biszbídrobromidsó kristályos alakjait közvetlenül állítjuk elő a tritil-amino- és a terc-butil-karboxi-csoport kialakítása útján megvédett ceftazidim védőcsoportjainak hangyasavval és hidrogén-bromiddal való eltávolítása (deblokkolása) útján. A kristályos monohidrátok stabilak és az ismert kristályos ceftazidim-pentahidrát előállítására használhatók. Az 1. ábra a ceftazidim-biszhidrobromid-alfa-monohidrát infravörös abszorpciós spektrumát (KBr pasztilla) mutatja. A találmány szerint a ceftazidim-biszhidrobromid monohidrát-alakjait állítjuk elő. Különösen előnyben részesítjük az alfa-monohidrátként jelölt formát, A kristályos monohidrátokat röntgen-diffrakciós képük és infravörös (IR) spektrumuk alapján jellemezzük. Ezenfelül eljárást dolgoztunk ki kristályos ceftazidim-biszhidrobromid-monohidrát előállítására, mely szerűit a kristályosodás megindítása céljából a ceftazidim-bis/.hidrobromid oldatát vízzel elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk. Az alfa-monohidrát forma következő difrrakciós képét kapjuk réz-antikatódot tartalmazó röntgencsövet használva nikkel-szűrővel és 11,46 mm-es Debye-Scherrer kamerával, "d" a síkok közötti távolságokat és "1/1, " a relatív intenzitásokat jelöli. alfa-Monohidrát d I/Ii 14,85 0,17 *3,65 0,50 9,94 0,08 8,08 0,29 7,66 0,29 alfa-Monohidrát d l/Ii 6,71 0,25b 5,74 0,38 5,37 0,04 5,16 0,04 4,77 0,25 4,37 0,83 4,22 1,00 4,04 0,04 3,89 1,00 3,78 0,17 3,56 0,17 3,35 0,21 3,29 0,25 3,11 0,25 2,93 0,29 2,88 0,25 2,79 0,08 2,74 0,17 2,70 0,04 2,58 0,08 2,54 0,13 2,45 0,13 2,24 0,17 2,14 0,08 2,09 0,08 Az előnyös alfa-monohidrát-forma a CjjH22N4O7Sj.2HBr.HjO tapasztalati képletű ceftazidim-biszhidrobromid-monohidrát %-os elemi összetételének pontos analízisére használható. A monohidrát jellemző az ábrán bemutatott IR abszorpciós maximumait az alábbi I. táblázat tartalmazza. A spektrumot "Nicolet model 10 MX“ spektrofotométer segítségével vettük fel. 1. táblázat Ceftazidim-biszhidrobromid-monohidrát Infravörös abszorpciós spektrum (KBr pasztilla) cm“1 alfa-monohidrát 1176,7 1480.5 1630,0 1725.5 1760.2 2982.2 3034.2 3056,4 3077.6 A találmány szerinti, előnyben részesített alfa-monohidrát kristályos formát a (6R,7R)-7-[(Z)-2- -(2-tritil-amino-1,3 -tiazol4-il)-2-(2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-im Lno)-acetamido ]-3-( 1 -piridinilum-metil)-3-cefem-4-karboxilát elnevezésű ceftazidim közbenső termék deblokkolása útján állítjuk elő. E közbenső terméket hangyasavval (98%) és 48%-os hidrogén-bromid-oldattal reagáltatjuk a karboxil-védő terc-butilcsoport és az amino-védő tritilcsoport eltávolítása céljából. A deblokkolt ceftazidim közbenső termékből oldatban biszhidrobromidsó képződik. A de blokkoló reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
