194252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefemkarbonsav-származékok előállítására
1 lünk. Ezután 2 ml acetonban oldott 0,14 ml trietil-amint csepegtetünk az elegyhez körülbelül 1 óra alatt, és az elegyet körülbelül további fél órán át keverjük. 30 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd az elegyet egymást követően 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd sóoldattal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézi um-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott üvegszerű anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással, szilikagél rétegen, etil-aoetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt termáiét szilárd, beige színű anyag formájában nyerjük. IR 1780 cm'1 (04aktám karbonil). Kitermelés: 200 mg. 2. Példa 70 [2 -(2 -amin o-tiazol441)-(Z)-2 -metoxi -imino•acetamido]-3-[(l 2,3 tiadiazol-54l>tio-metil]-ce f-2-e m-4-karbon sa v-(pi val oil-o xi-me til )-észter előállítása 0,52 ml klór-metil-pivalát és 0,38 g nátrium-bromid körülbelül 2 ml dimetil-formainídban lévő elegy ét szobahőmérsékleten körülbelül egy órán át keveqük, majd leszűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 0,95 g Iß [2-(2-amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi4mino-aoetamido]-3-[(l 2 ,3-tiadiazol-5 ií)-tio-metil]-cef-3-em4- -karbonsav és 0^26 ml trietil-amin 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A reakdóelegyet szoba - hőmérsékleten körülbelül 4,5 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és kétszer extraháljuk egyenként körülbelül 50 ml etilacetáttal. Az etil-aoelátos extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbon át-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó üvegszerű anyagot éterrel eldörzsölve szilárd anyagot nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat és magmágneses rezonanciaspektrum alapján bebizonyosodott, hogy a kapott termék a a2 & a3 izomerek elegye. IR 1775 cm"1 (0-laktám karbonil). Kitermelés: 650 mg. 3. Példa 70-[2-(2-amino •tiaz,ol-441)-(Z>2-metoxiámino-acetamido]-3-l(l 2,3-tiadiazol -5-il)-tio-metil]-cef-3«m-4-karbonsav-l -oxid-fpivaloil-oxi-metil)-észter előállítása 612 mg 70 -[2 -(2 -a min o -tiazol 4 41) -{Z )-2 -me to xi - 4mino-acetamido]-3-{(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-2em4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter és 70- -Í2-(2-amino-tiazol 441 )-(Z)-2-metoxi-i minő acetamido]-3 [(1,2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em 4-karbonsav-(pivaloil-oxi-metil)-észter elegyét 25 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot jégfürdőbe helyezzük. 245 mg m-klór-perbenzoesav körülbelül 5 ml kloroformban készült oldatát adjuk az oldathoz, majd a kapott elegyet a jégfürdőben tovább hűtve néhány órán át keverjük. Az elegyhez ezután 50 ml kloroformot adunk, majd az oldatot kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd körülbelül 50 ml sóoldatta] extraháljuk. Az extraktumot ezután megnézium-czuifáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etil-acetátban oldjuk, és az oldatból a kívánt terméket hexánnal kicsap2 juk. IR 1795 cm'1 (04aktám karbonil). Kitermelés: 470 mg. 4. Példa 70-{2-{2-amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi 4mino-acetamido]-3-[(l 2,3-tiadiazol-5 41)-tio-metil]-cef-3em4-karbonsav-(acetoxi-metil)-észter előállítása A) Eljárás 535 mg 70-[2-(2-amino-tiazol441)-{Z)-2-metoxi- 4mino-aoetamido]-3{(í 2,3-tiadiazol-5 41)-tio-metil]-cef-3-em4-karbonsav nátriumsó és 0,20 ml bróm-metil-acetát 5 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten körülbelül 15 percig keverjük. A reakdóelegyet ezután körülbelül 100 ml vízbe öntjük, és kétszer extraháljuk közelítőleg 50—50 ml etil-acetáttal. Az egyesített edl-acetátos extraktumokat egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbon át-oldattal, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot lepároljuk az oldatról, a visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd formában jelenlévő kívánt észtert kiszűrjük. IR 1785 cm'1 (0-laktám karbonil). Kitermelés. 280 mg. B) Eljárás 1,0 g 70-[242-tritil-amino-tiazol4il)-(Z)-2-metoxi- 4mino-acetamido]-3-{(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-me til ]-cef-3-em4-karbonsav-(acetoxi-metil)-észtert 10 ml 80%-os vizes formaldehidbe adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban (40 °C-os fürdőben) szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot 25 ml eül-acetát és 25 ml telített n átri um -hidrogén karbon át elegyében vesszük fel. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetát lepárlása után a kívánt észtert nyeljük, amelyet szilikagélen kromatografálva, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk. C) Eljárás 0,40 g 2-(2-amino-tiazol441XZ)-2-metoxi4mino-ecetsav, 0,305 g 1-hidroxi-benzotriazol és 0,410 g didklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten 10 perdg keverjük, majd 0,80 g 7-amino-3-[(l 2,3-tiadiazol 541)-tio-metil]-cef-3-em4karbonsav-(acetoxi-metil)-észter 10 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd leszűrjük. A szflrletet 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymást követően 75-75 ml vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, majd szűrjük. A szflrletet szárazra pároljuk, ít a kapott terméket szilikagélen etil•acetát eluens alkalmazásával kromatografálva tisztítjuk. 194252 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
