194252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefemkarbonsav-származékok előállítására
1 194252 2 5. Példa 70-[2-(2-amino44])-(Z)-2-metoxi4mino-acetamido]-3-[(l 2,3-tiadiazol-5 4l)-tio-metil]-cef-3«m4-karbonsav-(acetoxi-etil)-észter előállítása 353 mg 7/í-[2-(2-arnino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi- 4mino-acetamido]-3-|(l 2 ,3-tiadiazol-541)-tio-metil]•cef-3em4-karbonsav-nátriumsó és 02 ml 1-bróm-etil-acetát körülbelül 5 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten körülbelül 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután a 4. példa A eljár .ísában ismertetett módon dolgozzuk fel. Így a kívánt észtert nyerjük. IR 1785 cm'1 (04aktámkarbonil). Kitermelés : 262 mg. 6. Példa 7j3-[2 -(2 amino -tiazol4 41)-(Z)-2 -metoxi -iminoacetamido]-3-f(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-(etoxj -karbonil-oxi-1 - -etil)-észter előállítása 534 g 7ß-[2-(2amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi-imtno-acetanüdo]-3-[(l 2,3-tiadiazol-54l)-tio-metil]-cef-3- -em44carbonsav-nátriunisó és 03 ml 1 -jód-etil-etil-karbonát körülbelül 5 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután a 4. példa A eljárásában ismertetett módon dolgozzuk fel. így a kívánt észtert nyerjük. IR 1785 cin'1 (/34aktám karbonil). Kitermelés, 192 mg. 7. Példa 70-[2-(2-amino-tiazol44I)-(Z)-2-metoxí-imino-acetamido]-3-j(l 2 3-tiadiazol-541)-tio-metil]ce f-3 e m 4 4carbon sa v-(adaman t án-1-karbonil-oxi-metil)-észter előállítása 5^4 mg adamantán-1 karbon sav-(kl ór-metil)-észtert r és 33 mg nátrium-jodidot körülbelül 7 ml acetonban körülbelül 03 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és beleszűijük 534 mg 7ß-[2-(2-amino-tiazoM 41)-2-metoxi - 4mino-acetamido]-3-[91 23-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em4karbonsav-nátriumsó körülbelül 5 ml dimetil-formamidban készült oldatába. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 0,5 órán át keverjük, majd a 4. példa A eljárása szerint feldolgozzuk. így a kívánt észtert nyeljük. IR 1785 cm*1 (ß- 4aktám karbonil). Kitermelés:470 mg. *I..H.Ulich és R. Adams, JAm.Chem. Soc. ,43, 660(1921 ) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással elő állíts.. 8. Példa 70-[2-(2-amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi4mino-acctamidoj-S-K^^-hadiazol-Sáll-tio-metil]-cef-3 em4 karbon sav-(benzoil-oxi-me til> -észter előállítása 342 mg benzoesav-(klór-metil)-észter és 300 mg nátrium-jodíd körülbelül 7 ml acetonban készült elegyét körülbelül 03 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük,és hozzászűijük 534 mg 7j3-[2-(2-amino-tiazol441)-(Z)-2- -metoxi4mino-acetamido]-3-[(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-oef-3-enl4-karbonsav^nátriumsó 5 ml dimetil-fonnamidban lévő oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 03 órán át keverjük, majd a 4. példa A eljárása szerint feldolgozzuk. így a kívánt vegyületet nyerjük. IR 1785 cm'1 (jî-laktám karbonil). Kitermelés:528 mg. 9. Példa 7/3-[ 2 -(2 -amin o-tiazol 4 41)-(Z)-2 metoxi 4min o - -acetamido]-3-[(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-oef-3-em4karbonsav-ftalidil-észter előállítása 213 mg 3-bróm-ftalid és 150 mg nátrium-jodid körülbelül 5 ml acetonban készült elegyét körülbelül 5 percig keverjük, majd 534 mg 7/J-[2-(2-amino-tiazol- 4il)-(Z)-2-metoxi4mino-acetamido]-3{(123-tiadiazol-5 41)-tio-metil]-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó körülbelül 5 ml dimetil-formamidban készült oldatához szüljük hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten körülbelül 5 percig keverjük, majd a 2. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így a kívánt észtert kapjuk. IR 1785 cm'Y (3-Iaktám karbonil). Kitermelés:365 mg. 10. Példa 7ß-[2-(2 -amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi4mino-acetflmidoj-3-[(123-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em-44carbonsav-(mírisztoil-oxi-metil)-észter előállítása 5 ml dimetil-formamidban levő 535 mg 7ß{2{2- -amino-tiazol441)-(Z)-2-metoxi 4mino-a ce tamidő]-3--[(1 2,3-tiadiazol-54I)-tio-metil]-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsóhoz hozzáadunk 554 mg mirisztinsav-(klór-metil)-és/,ter és 300 mg nátrium-jodid 7 ml acetonban lévő elegy ének körülbelül 03 órán át való visszafolyatás mellett történő forralásával in situ előállított mirisztinsav-(jód-metil)-észter oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 03 órán át keverjük, majd a 2. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így a kívánt észtert nyerjük. NMR vizsgálattal körülbelül 15% a2 izomer jelenlétét állapítottuk meg. Kitermelés: 338 mg. *LJH.Ulich és R. Adams, J. Am. Chem. Soc., 43., 660 (1921) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállítva. 11. Példa 74(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-3-[(123--tiadiazol-5 41)-tio-metil ]-cef-3-em44carbonsavelőállítása 4,0 g 7-amino-3-{(l 2,3-tiadiazol-541)-tio-metil]-cef-3-em4-karbon sav és 2,04 g n átrium-hidrogén - -karbonát 50 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 400 ml dioxánban oldott 320 ml di-terc-butil-dikarbonátot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőbe hűtjük és 4 n hidrogén-kloriddal pH 2-re savanyítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal eldörzsölve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
