194251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194251 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászati alkalmazásra megfelelő penIduin-szármázékok előállítására. Ismertek olyan penicillin-származékok, amelyekben az ampicillin aminocsoportja izokumarin-3- -karbonsavakkal (34532. számú bolgár szerzői tanúsítvány) és 1 (2H)-ftálazinon 4 -karbonsavak kai (78.73593. számú japán szabadalmi leírás) acilezett, mely vegyületek a Ps. aeruginosa ellen hatékonyak. A találmány tárgya eljárás új penicillin-származékok előállítására, melyek nagy antiinikrobiális aktivitással rendelkeznek a Gram-pozitív és a Gram-negatfv mikroorganizmusok ellen. A találmány szerint előállított új adl-amin-penicillin antibiotikumok (1) általános képletében R jelentése (R„), (Rj,), (Rc) általános képletű csoport, niely képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil -csoport vagy fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, Rs és R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, A jelentése oxigénatom vagy N-(l-4 szénatomos)-alki lesöpört, n jelentése 0 vagy 1, Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése lúdrogénatom, alkálifém vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben R és n jelentése az (I) általános képletná megadott, X jelentése hidrogénatom vagy trialkii-szilil-csoport és Y jelentése fémion, ammónium- vagy trialkil-szilil-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése -O-CO-AIk csoport vagy halogénatom, re agái tatunk. A (III) általános képletű acilezőszereket 4-metil-3- •karboxiázoku marinból', 7,8-dimetoxi-3-karboxi-izokumarinból a 2.448387. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy 4-metoxi-karbonil-3-karboxi-izokumarinból az S. Spassov, I. Atanassova, M. Haimova (Org. Magn. Resonance, 1983, sajtó alatt) által ismertetett módon,4-karboxi•izokumarinból (V.H. Belgaonkar, R.N. Usgaonkar, Chem. Ind. (London), 1976, 954), vagy 2-metil-4- -karboxi-1 (2H)-i/okinolinból (VII. Belgaonkar, R. N. Usgaonkar, Tetrahedron Letters, 1975 (44)3849) vagy 2-nietiÍ4karboxi-l(2H)-ftálazinonból (A.N. Kost, S. Földeák, K. Grabljauskas, Khim. Farm. Zhumal, 1, (3), 43 (1967)) állíthatjuk elő. A penám-származékok aminocsoportjának adlezését a bétaáaktám antibiotikumok acilezésére ismertetett módon hajthatjuk végre (G A. Weinberg, L.N. Petruljanis, EJa. Lukevitz, Khim. geteroziklitchnih soedinenii, 1982, Nr. 2, 147). A penám-származékok és a (NI) általános képletű származékok kondenzációját vízmentes vagy vizes szerves oldószeres közegben hajtjuk végre gyenge szerves vagy szervetlen bázis, mint hi drogén-klorid megkötőszer jelenlétében a reakdóközeg -20 —+20^ közötti hőmérsékleten. Amennyiben vizes-szerves oldószeres közeget alkalmazunk, oldószerként acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot használhatunk. A vízmentes közegben végrehajtott adlezést előnyösen egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben (kloroform, metilén-klorid) hajthatjuk végre. Sósavmegkötő szerként gyenge szerves vagy szervetlen bázisok, példáid nátrium-hidrogénácarbonát, N.N-dimetil-anilín, trietil-amin, piridin stb, alkalmazhatók. Abban az esetben, ha az acilezést vízmentes közegben hajtjuk végre, a 6-amino-penidllánsavat és ennek alfa-amino-származékát N,0 bisz-trialkil-szilil-származéka formájában adjuk a reakcióelegyhez. A szililezést vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre. Szililezőszerkdit trialkil-klór-szilánokat, hexametil-diszilazánt, N,0-bisz-trimetílszili]-acctamidot, N,N-bisz-trimetiIszilil-karbamidot vagy hexametil-diszilazán és trimetil-klór-szilazán keverékét alkalmazhatjuk. A végtermékeket tulajdonságaiktól függően a következőképpen nyerjük ki a reakcióelegyből: a fémsókat a reakcióelegyből úgy nyerjük ki, hogy a szerves oldószert nátri um-hidrogén -karbon áttal extraháljuk, majd a szerves oldószert liofilizáljuk vagy az antibiotikumot megfelelő kicsapószerek, például n átrium-acetát, die til -kapron sav nátriumsója stb. segítségével kicsapjuk. Az így előállított vegyületek in vitro aktivitást mutatnak a következő kórokozó baktériumokkal szemben: Staph, aureus, E. coli., Ps. aeruginosa, P. vulgaris. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa 6-(4 ’-Metil-izokumarin -3 ’-karboxamido>2 2- -dimetil-penám-3-karbonsav nátriumsója (1. vegyidet) 1 mól (216 mg) 6-amino-penidllánsavat és 023 ml (1,1 mmól)hexametil-diszilazánt és 15,0 ml metilén-kloridot teljes oldódásig forralunk. A reakdóelegyet —5 °C-ra hűtjük le, majd 1 mmól (0,14 ml) trietil-amint adunk nozzá, majd részletekben egy szilárd savkloridot, amelyet 1 mmól (2,04 mg)4-metil-izokumarin-3-karbonsav és 3,0 ml tionil-klorid reagáltatásával állítottunk elő. A hűlést leállítjuk, és a reakdóelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban 40 DC-on eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet -5 °C-ra hűtjük. Ezután 2,0 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot pH=2-ig savanyítjuk koncentrált sósav segítségével. A két fázist elválasztjuk, és szárítás után a szerves fázist ugyanolyan mennyiségű telített alkoholos nátrium-acetát oldathoz öntjük. A kicsapódott nátrium-sót leszűijük és acetonnal mossuk. 290 mg (68%) terméket kapunk. Op.: 178-181 °C (bomlik). Ir-spektrum (nujol, cm'1): 1600 (CO'), 1650 (CO, amid), 1730 (<X), lakton) inflexiós pont 1780-nál (CO. béta-lak tám), 3400 (NH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
