194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 194.J250 2 védése után, önmagukban ismert reakciólépésekkel a kívánt, (I) általános képletű acetoxi-azetidinon intermedierré alakítjuk. így a legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a (IHb) általános képletű, ahidroxilcsoporton védett intermedierben, amely az 5-, 6- és 8-helyzetű szénatomokon a kívánt kiralitással rendelkezik, degradáljuk a tiazolidin-gyűrűt, például ecetsavas közegben Hg(OAc)2-tal. így a (IV) általános képletű intermedierhez jutunk, amelyben R” tri(l—6 szénatomos) alkil-szilil-csoport. Ebből az intermedierből azután oxidálással állítjuk elő a kívánt, optikailag aktív (I) általános képletű intermediert. A tiazolidin-gyűrű megbontása az irodalomból ismert módon történik, például úgy, hogy a (IHb) általános képletű vegyületet ecetsavban vagy ecetsav és egy inert oldószer, így például tetrahidrofurán vagy dioxán elegyében egy higanysóval például Hg(OAc)2-tal vagy HgCl2-dal reagáltatjuk, körülbelül 0°C és 40°C közötti hőméréskleten. A krotonát molekulaxészt a (IV) általános képletű intermedier oxidálásával távolítjuk el. Ozonolizissel (azaz ózonnal metanolos közegben) a (IV) általános képletű sav közvetlenül az (I) általános képletű intermedierré oxidálható. Kémiai oxidálószerek, így kálium-permanjganát, kálium-permanganát és fázis transzfer katalizátor, káliunvpermanganát (NaI04 és RuO4/ NaI04 alkalmazása esetén a (IV) általános képletű vegyület karboxil funkciós csoportját általában védeni kell oxidáció előtt, például úgy, hogy egy megfelelő észterré vagy anhidriddé alakítjuk a vegyületet. A fenti reakció természetesen a reakciósorban keletkezett egy vagy több intermedier izolálása nélkül is végrehajtható, az oldószerek alkalmas megválasztása mellett. De az intermedierek, ahol lehetséges, izolálhatók is kristályos anyagok formájában és továbbalakítás előtt adott esetben átkristályosítással tisztíthatók. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bár a találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű acetoxi-azetidinon előállításával kapcsolatosan szemléltetjük, az eljárás könnyen módosítható úgy, hogy egyéb a (VI) általános képlettel szemléltethető hasznos azetidinon intermedierek keletkezzenek. A képletben L szokásos lehasadó csoportot jelent. Például a (IHb) általános képletű intermedier klorinolizisével (Cl2I CH2C12, — 15°C) a (VII) általános képletű vegyület állítható elő, amely, a megfelelő savvá vagy észterré alakítás után, oxidálható, a megfelelő acetoxi-származékkal kapcsolatban leírt módon. így a (VIII) általános képletű klórvegyülethez jutunk. A fent leírt módon előállított (R)-hidroxi-etil-azetidinon intermedierek, azaz az (I) általános képletű intermedier és analógjai, például a fenti klórvegyület, Ismert módszerekkel könnyen továbbalakíthatók tienamidnné és más karbapenem- és penem származékokká, amelyek hasznos antibakteriális hatással rendelkeznek. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa (4R)-Acetoxi-(3R)-/( 1 ’R)-(terc- butil-dimetil-sziüloxi)-etil/ -2-azetidinon előállítása anhídro-6,6-di bróm- penicillinből (D reakcióvázlat) A. 'Anhidro-6,6-dibrón>penicillin (E reakcióvázlat) 20.00 g (55,56 mmól) 6,6-dibróm-penidllánsav 200 ml diklór-metánnal készült, jeges metanol fürdőn hűtött oldatához 8,00 ml (58,4 mmól) trietilamint csepegtetünk és az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldathoz 8,40 ml (61,2 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 4,8 ml (61,2 mmól) piridint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át -10°Con keverjük, majd a keverést 18 órán át 5°C-on folytatjuk. Az «legyet 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes íátrium-hidrogén karbonát oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot ismét feloldjuk etil-acetátban, majd aktivált rsontszénnel derítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 102-103°C (metanol). Hozam: 16,1 g (47,2 mmól, 85%) ‘H-NMR spektrum (CDC13, 80 MHz) a: 5,80 (1H, s, H—5), 2,21 (3H, s, CH3) és 2,15 ppm(3H, s, CH3) IR spektrum (CH2C12) vmax: 1800 (s, béta-laktám 0=0), 1708 (s, lakion C=0) és 1640 cm-1 (w, olefin) = +88,9° (c = 0,144, CH3OH). Analízis eredmények a C8H7N02SBr2 összegképlet alapján: számított: C% = 28,17, H % = 2,07, N % = 4,10 talált: C % = 28,08, H % = 1,98, N % = 4,06. B. Anhidro-6abrón>6/3 -/( 1 ’R)-hidroxi-etil/-penidlKn (F reakcióvázlat) 15,02 g (44 mmól) anhidro-6,6-dibróm-penicillint feloldunk 450 ml hideg (-78°C) tetrahidrofurában, az oldathoz 18,0 ml (51,3 mmól) 2,85 mólos, éteres MeMgBr oldatot csepegtetünk és az elegyet 20 percen át —78°Gon keverjük. A kapott magnézium-enolátot acetaldehid feleslegével (25 ml, 0,45 mól) megkötjük és az elegyet 20 percen át keverjük. A hűtőfürdőt eí-f távolítjuk és 70 ml 1 n vizes sósav-oldatot és 300 ml étert adunk a reakcióelegyhez. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk és magnézium -szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos formában. Hozam: 13,08 g (42,7 mmól, 97%) 1 H-NMR spektrum (CDC13) 6 : 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, J = 6,0, H-l’), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3), 1,64 (1H, bs, OH) és 1,31 ppm (3H, d, J = 6,0Hz,CHA IR spektrum (CH2C12) Vj^TM: 3560 (m, OH), 1785 (s, lakton C=0) és 1635 cm”’(m, olefin), /off, = +83,8° (c = 0,128, metanol) Analízis eredmények a C10H12NO3SBr összegképlet alapján: számított: C% = 39,23, H% = 3,95, N%= 4,57, talált: C%= 38,31, H% = 4,63, N% = 4,61. C. Anhidro-6otbróm-6|3- /(I ’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil/-penicillin (G reakcióvázlat) 6.0 g (19,6 mmól) anhidro-6of-bróm-6/? -/(l ’R)-hidroxi-etil/-penicillin 60 ml metilén-klodddal készült, jégfiirdőn hűtött oldatához először 4,50 ml (39 mmólí 2,6-lutidint adunk, majd az oldathoz 7,8 ml (34 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
