194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
1 194,250 2 terc-butil-dímetil-szllil-triflátot csepegtetünk. Az elegyet 5°C-on egy órán át keveijük, majd 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, azonos térfogatban vett, 1:2 arányú éter/petroléter eleggyel hígítjuk és aktív csontszénnel derítjük. Az oldószer lepárolása után visszamaradt szilárd maradékot forró hexánban oldjuk, majd hagyjuk kikristályosodni. 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot be tömény ítjük, aktív csontszénnel kezeljük és hidegen kristályosodni hagyjuk (5°C). 1,28 g terméket kapunk. A két anyag egyesítésével összesen 6,63 g (15,7 mmól, 80,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 116-117° C (metanol). 1 H-NMR spektrum (CDC13) « : 5,53 (lhí s, H—5), 4,27 (ÍR q, J = 6,1 Hz, H-l’), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 1,28 (3R d, J = 6,1 Hz, CH3), 0,91 (9R s, teic-butil), 0,09 (3Rs, CH3) és 0,07 (3H s, CH3), 0,91 (9R s, terc-butil), 0,09 (3H, s, CH3) és 0,07 (3R s, CH3), IR spektrum (CH2Q2) vm3x : 1785 (s, béta-laktám OO), 1700 (s, lakion OO) és 1635 cm-1 (m, olefin) lall) = +119,6° ( c = 0,14 metanol). Analízis’ eredmények a Ci6H27N03SBrSi összegképlet alapján: számított: C% = 45,60, H% = 6,45, N%* 3,32, talált: C% = 46,38, H% = 6,02, N% = 3,23. D. Anhidro-6a/(l ’R) -(terc-butil-dimetil-szililoxi)etil/- penicillin (H reakcióvázlat) 1,00 g (2,38 mmól) anhidro-6oí-brón>6j3 /(l’R)(terc-butü-dimetil-szililoxi)-etil/-penicillin 25 ml 25%os tetrahidrofurán/metanol eleggyel készült oldatát —45°C-ra hűtjük, majd 10 g Zn(Ag)-t adunk az oldathoz (a cink ezüst párt egy rész ezüst-acetátból és 11,7 rész cinkből készítjük). Az elegyet addig keverjük, míg a kiindulási anyag teljes mennyisége el nem rogy (vékonyréteg kromatográfiás lemez, Rf = 0,4,2% CH3 Cn(CH2Q2) majd Celite oszlopon át hideg, 1 mólos vizes ammónium-klorid oldatba szűrjük. A fázisokat összerázzuk, elkülönítjük, és a vizes fázist háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 1 n vizes sósav-olattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárolása után olajos termék marad vissza, amely vákuumban kristályosodik. így 815 mg (2,38 mmól, 99,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott termék a kiindulási anyagot 0,70%ban, a cisz-izomert 2,51%-ban, a cím szerinti vegyületet pedig 96,79%-ban tartalmazza. A célvegyület olvadáspontja: 56-57°C (metanol). 1H-NMR spektrum (CDC13) a : 5,29 (1H, d, J « 13, H—5), 4,34 (ÍR dq, J - 6,3, J - 3,5 Zh, H-l’), 3,52 (ÍR dd, J « 3,5 Hz, J = 13 Hz, H-6), 2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3R s, CH3), 1,25 (3R d, J ■ 6,3 Hz, CH3), 0,89 (9R s, terc-butil) és 0,09 ppm (6R s, CHj). ÍR spektrum (CH2C12) vmax : 1775 (s, béta-laktám CM)), 1695 (s, lakton OO) és 1635 cm"' (m, olefin) jóm *+42,8b(c* 0,114, metanol). Analízis eredmények a Cj 6H27N03SSi összegképlet alapján: -számított: C%= 56,10, H%= 8,24, N%=4,09, S% = 9,38 talált: C% = 56,65, H% = 7,82, N% = 4,07, S$ =9,04. g A megfelelő 6-/3-(l’R) izomert olajos’ formában izoláljuk: 1 H-NMR spektrum (CDC13) « : 5,35 (1H, d, J* 4,6, H-5), 4,31 (1R dq, J = 6,0, J = 9,4, H-l’), 3,83 (1H, dd, J = 4,6, J = 9,4, H-6), 2,18 (3R s, CH3), 2,08 (3R s, CH3), 1,23 (3R d, J = 6,0, CH3), 0,89 (9H, s, 10 terc-butil), 0,10 (3H, s, CH3 és 0 j09 ppm (3H, s, CH3) IR spektrum (CH2C12) vmax : 1785 (s, béta-laktám C=0), 1695 (s lakton OO) és 1635 cm-1 (m, olefin) lafâ = +171,2 (c = 0,084, metanol). E. a/(3R)-/(r9R)- (terc-butil-dimetil-szililoxi)etil/- (4R>acetoxi-2-azetidinon-l-il/- /3-metilkrotonsav (I reakcióvázlat) 5,00 g (14,6 mmól) anhidro-6a-/(rR)-(terc-butil- 2Q dimetil-szílüoxi)-etüfpenidllin 75 ml ecetsavval készült oldatához 22°C-on 14 g (44 mmól) higany-acetátot adunk és az elegyet 24 órán át keverjük. Az elegyhez ezután további 9,3 g (29 mmól) higany-acetátot adunk és a keverést ismét 24 órán át folytatjuk. A re akcióéi egyet Celite ágyon átszűrjük és a szilárd 25 anyagot ecetsavval mossuk. A szűrletet 150 ml vízzel hígítjuk és ötször 40 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 40 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csontszénnel derítjük. Az oldószer lepárlása után olajos termék marad vissza, amelyet 30 vákuumban kristályosítva 5,33 g (13,8 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 119-120°C (CH2 Cl2 /petroléter 9:1). Hozam: 95%. 1 H-NMR spektrum (CDC13) s : 6,32 (1H, d, J = 1,4, H-4), 4,24 (ÍR 5 vonal központja, J = 6,0, H-l’), qe 3,20 (ÍR dd, J = 1,4, J = 5,8, H-3), 2,24 (3H, s, 00 CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d, J = 60, CH3), 0,86 (9H, s, terc-butil), 0,08 (3H, s, CH3) és 0,05 ppm (3R s, CH3) IR spektrum (CH2C12) vmax: 1770 (s, béta-laktám C=0) 1745 (m, CH3C=0), 1690 (m, C02H) és 1620 40 cm 1 (w, olefin), laftt = +18,9° (c = 0,088, metanol). Analízis eredmények a Cj 8H31N06Si összegképlet alapján : számított: C% = 56,07, H% = 8,10, N% = 3,63, talált: C% = 56,00, H% = 8,25, N%= 3,73. 45 F. (4R)-Acetoxi-(3R)- /(l’R> (terc-butil-dimetilszililoxi)-etil/-2-azetidinon (J reakcióvázlat) *a 2,0 g (5,2 mmól) űf(3R)-/(rR)-(terc-butil-dimetilou szililoxi)-etÚ/ -(4R)-acetoxi-2-azetidinon-l-U/-/3-metilkrotonsav 30 ml diklór-metánnal készült oldatához -15°Gon, jeges metanol fürdőn végzett hűtés mellett 1,63 g (6,20 mmól) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidroldnolint (EEDQ) adunk. A hűtöfürdőt eltávollt- 55 va a reakdóelegyet 18 órán át 22°C-on keveijük. Az elegyet ezután 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 2,14 g (93,3 %) vegyes anhldridet kapunk védett karbonsav-szár- 60 mazékként. 6
