194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 ce. ) (3S,4S)-l-/]>Metoxi-benzil/ -3-/(1 R)-l-alliloxJ- kar boniloxi-e tű / -4-tere -butoxi-karbonil -2-aze tidinon 2 g (3S,4S)-1 (p-metoxi-benzil)-3- /(I R)-1-hidroxietil/ -4-terc-butoxi-karbonil-azetidinon 24 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 -on 24 ml 1 n nátrium -hidroxid oldatot, 820 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 1 ml klór-hangyasav-allil-észtert adunk és erősen keverjük. Először 20 perc, majd 40 perc letelte után további 1-1 ml klór-hangyasav-allüésztert adunk a reakcióelegyhez. Ezután metüén-kloriddal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget pedig egymást követően 5%-os vizes citromsavoldattal és 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal n>ossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítva amorf anyag alakjában nyerjük a címvegyületet. IR-spektrum: sávok többek között 1767; 1745 (sh); 1615; 1593; 1515;1160 és 1035 cm-1 -nél. cf. ) (3S,4S)-l-(p-Metoxi-benzil) -3-/(1 R)-1-alliloxikarboniloxi-etil/-4-karbonsav-2-aze tidinon 1,6 g (3S,4S)-l-(p-metoxi-benzil)-3- /(1R)-1-alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-terc-butoxi-karbonü-2-azetidinont 0 -on oldunk 10 ml trifluor-ecetsavban. A reakdóelegyet egy őrán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk és a keletkezett címvegyülettel tisztítás nélkül dolgozunk tovább, /alfa/ = +85 ± 1°(1,0%, kloroformban). cg. ) (3R,4R)-l-(p-Metoxi-benzil)-3- /( 1 R)-1 -alliloxi -karboniloxi-etil/ 4-acetoxi-2-azetidinon 1,4 g (3S,4S)-1 (p-metoxi-benzil)-3- /(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-karbonsav-2-azetidinon 45 ml tetrahidrofurán és 6,6 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában , keverés közben 1,6 g ólöm-acetátot (körülbelül 10% ecetsavat tartalmaz) adunk és körülbelül egy órán át keverjük, ennyi idő alatt fejeződik be a reakció. Az oxidálószer felesleget 0,5 ml etilén-glikol hozzáadásával bontjuk meg (10 perc a reakcióidő). A reakcióelegyből kiváló ólomacetátot kiszűrjük, a szú'redéket tetrahidrofuránnal mossuk és a szurletet bepároljuk. A keletkezett olajos maradékot metilénkloridban felvesszük és egymást követően kétszer-kétszer mossuk telített vizes nátrium-hidogén-karbonát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva a tiszta címvegyületet nyerjük (futtatószerként toluoletil-acetát 90:10 elegyet használunk.) /alfa/ = *90 ± 1° (1,0% kloroformban). eh.) (3R,4R)-3- /(lR)-l-Allüoxi-karbonüoxi-etü/ 4-acetoxi-2-azeti din on 900 mg (1,18 mmól) (3R,4R)-l(p-metoxi-benzil) -3-/(l R>1 -alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-acetoxi-2-azetidinon 30 ml acetonitrillel készített oldatához 10°on 5,37 g cérium-(IV)-ammónium-nitrát 15 ml vízzel készített oldatát adjuk és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reaköóelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers címvegyületet nyerjük, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószerként 4:1 és 1:1 arányú toluoletil-acetát elegyet használunk). /alfa/ = +84 ± 1° (1,0% kloroformban). ci.) (3S,4R)-3- /(lR)-l-Allüoxi-karboniloxi-etű/4- trifenil-metíltio-azetidin-2-on 892 mg trifenil-metil-merkaptánt szuszpendálunk 0 -on 5 ml metanolban, majd 10 perc alatt részletenként összesen 0,16 g 50%-os dajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Ezután 0,62 g (3R,4R)-3- /(] R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-acetoxi-azetidin- 2-on 7 ml aceton és ml víz elegyével készített oldatát 15 perc alatt csepegtetjük a reakcióelegyhez, melyet további egy órán át keverünk 0°-on, végül pedig három órán át szobahőmérsékleten. Ezután forgó bepárlóban bepároljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A keletkezett nyers címvegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (eluálószerként 19:1 arányú touoletil-acetát elegyet használunk.) A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot 4:1 arányú touoletilacetát rendszerben végezve a termék 0,3 Rf értéket mutat. IR-spektrum (metilén-klorid): 3400; 1700; 1745 cm-1. ej. 2- (3S,4R)-3- /(lR)-l-AUiloxi-karbonüoxi-etil/ -4-trifenil-metiltio- 2-oxo-azetidin-l-ü -2-hidroxi-ecetsav-allil-észter 0,82 g (3S,4R)-3- /(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etíl/ -4-trifenil-meiltio-azetidin-2-on és 0,416 g glioxilsavallil-észter-etilhemiacetál 10 ml vízmentes touollal készített keverékéhez 40 g molekulaszűrőt (4 A) adunk és 61 órán át keverjük 60°-on. A reakcióelegyet szűrjük, forgó bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk. így a címvegyületet nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, touoletil-acetát 4:1 rendszerben): Rf= 0,1. IR-spektrum (metilén-klorid): 3510; 1770; 1745 cm-1. ck. 2- (3S,4R)-3- /(1R)-1-Alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l 41 -2-trifenű-foszfor-anilidén-e cetsav-allil-észter 1 g 2 (3S,4R)-3- /(lR)-l-al)ilcxi-karboniloxi-etil/- 4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l -il -2-hidroxi-ecetsav-allil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 0 -on, 5 perc alatt, egymást követően0,182 ml tionil-kloridot és 0,206 ml priidint adunk. A fehér szuszpenziót 30 percen át keverjük, 0°-on, majd „Hyflo”-n szűrjük. A szűredéket toluollal utánamossuk, majd aszűrletről forgó bepárlóban eltávolítjuk az oldószer. A maradékot 10 ml dioxánban oldjuk, 0,624 g trifenü-foszfint és 0,257 ml lu ti dint adunk hozzá és 46 órán át keverjük 80 fürdőhőmérsékleten. A reakcióelegyet „Hyflo”n-át szűrjük, a maradékot toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószerként touoletil-acetát elegyet használunk, melynek összetétele 19:1-től 4:1 fg változik) így a tiszta címvegyületet nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen toluoletil-acetát 4:1 rendszerben): Rf = 0,24. IR-spektrum (metilén-klorid) 1745; 1620 cm-1. cl. 20 (3S,4R)-3- 1(1 R)-1 -Allűoxi-karboniloxi-etil/ -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l 41 -2-trifeníl-foszfor-anüidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
