194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 0,46 g 2- (3S,4R)-3- /(lR)-l-alliloxi-karboniloxietil/- -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-141 -2-trifenilfoszfor-anilidén^cetsav-allil-észtert teszünk 6 ml dietil-éterbe és szobahôméisékleten 4,4 ml 0,5 mólos vizes ezüst-nitrát oldatot adunk hozzá. Ezután 0,077 ml trietil-amint adunk a rakcióelegyhez és 30 percen át keveijük. A szilárd anyagot szűrjük és jól átmossuk vízzel és dietil-éterrel. A maradékot 300 ml vízben és 300 ml die til -éterben még egyszer feliszapoljuk, keverjük és szűrjük. Dietil-éterrel történő ismételt mosás után a szilárd anyagot nagyvákuumban szárítjuk. IR- spektrum (metilén-klorid): 1760; 1745; 1630 cm-1. 2. példa (5R,6S>2- /(2R,S)-2-Amino-prop-1 -il/ -6-/(lR)-lhidroxi-etü/ -2-penem-3-karbonsav 1,05 g (5R,6S>2- J(2R,S)-2-aimoxi-karbonfl-amino-prop-141/ -6- /(I R)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allií-észtert teszünk 28 ml vízmentes tetrahidrofuránba és egymást követően 105 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és részletenként 2.03 ml tri-(n-butil>ónhidridet adunk hozzá. A reakdóelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 0,813 ml ecetsavval elegyítjük, majd további 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, végül 40 ml hexánt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és a szűredéket vízben oldjuk. Az oldatot kevés aktív szén hozzáadásával derítjük és mínipor-szűrőn át szűrjük. A címvegyületet liofilizálással nyerjük. UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdámax * 304,5 nm, IR-spektrum (dimetil-szulfoxid.d6): 1772 cm-1. A keletkezett diasztereomerkeveréket — mely egy 2-helyzetben (2R)-2-amino-prop-l-il csopotot tartalmazó és egy 2-helyzetben (2S)-2-amino-prop-l 41-csoportot tartalmazó vegyületből áll - oszlopkromatografálással választhatjuk komponensen*. A izomer R f (Antecgel OFTI-UPC x 2, víz) = 0,2. NMR (360 MHz, D20, Referencia TSP): delta = 13 (3H, d); 1 37 (3H, d), 2,95 és 3,18 (2H, m), 3,6 (1H, m), 3,9 (1H, dd), 4,25 (lH,m) és 5,7ppm(lH, B izomer Rf (Antecgel OPTI-UPCi 2, víz) = 0,17. NMR (360 MHz, D20, Referencia TSP): delta = 1.3 (3H, d), 139 (3H, d), 2,97 és 3,27 (2H, m) 3,65 (1H, m), 3$2 (1H, dd), 436 (1H, m) és 5,67 (1H, d) ppm. 3. példa (5R,=s)-2- /(2R,S)-2-alliloxi-karbonfl-amino-but-l - il/ -6-/(1 R)-l-alliloxi-akrboniloxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allÚ -észter Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 1,98 g 2- (3S,4R)-3-/(lR)-l-alliloxi-karbonilôxi-etil/ -4-/(3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-valeroütio/ -2-oxo -azetidin-141 -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allilésztert a címvegyületté. IR-spektrum (metilén-klorid): 3440; 1790; 1740; 1720; 1710; 1580 cm“1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 a) (3R3)-3-Alliloxi-karbonil-amino-valeriánsav 5,86 g (3R,S)-3-amino-valeriánsavból az la. példában leírt eljárásához hasonlóan állítjuk elő a. címvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid): 3430; 1710 cm-1. b. )(3R,S)-3-Alliloxi-karbonil-amino-valeriánsav-klorid Az Ib. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 0,4 g (3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-valeriánsavat a címvegyületté. IR-spektrum (metilén-klorid): 3430; 1785; 1710 cm“1. c. )2- (3S,4R)-3- /(lR)-l-Alliloxi-karbonfloxi-etil/-4-/(3R,S)-3-alliloxi-karbonil -amino-valeroiltio/ -2-oxo- azetidin-141 -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allilészter Az le. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,79 g 2- (3S,4R)-3-1(1 R)-l -alliloxi-karboniloxi-etil/ 4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il -2-trifenil-fozsfor-anilidénecetsav-allil-észter-eszüstsót 132 g (3R,S)-3-alliloxikarbonil-amino-valeriánsav-kloriddal reagáltatva állítjuk elő a címvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid) 3440; 1760; 1725; 1625 cm“1. 4. példa (5R,6S)-2- /(2R,S>2-Amino-but-l-il/ -6-/(lR>lhidroxi-etü/ -2-penem-3-karbonsav A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 0,8 g (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-alliloxí-karbonil-amino-but-1- il/ -6-/(lR)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3- karbonsav-allil-észtert a címvegyületté. UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax= 306 nm. 5. példa (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-N-Formamidino-prop-141/ -6- /(I R)-l-hidroxi-e til/-2-penem-3-karbonsav 109,5 mg etil-formimidát-hidroklorid és 84 mg nátríum-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten 25 mg (5R,6S)-2-/(2R,S)-2- amino-prop-l-iI/ -6-/(1 R)-l-hídroxi-etil/ -2-penem-3- karbonsav és 8,4 mg nátríum-hidrogén-karbonát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 50 percen át keveijük szobahőmérsékleten, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és nagy vákuumban bepároljuk, A nyersterméket OPTI-UPC12-n végzett kromatografálással tiszítjuk. UV-spektrum (foszfát-puffer, pH 7,4):lambdamax= 3043 nm. 6. példa (5R,6S>2- /(2R,S)-2-Amino-prop-141/ -6-/(lR>lhidroxi-etü / -2-penem-3-karbonsav-1 -etoxi-karboniloxi-etil-észter 13 g nátrium-joditot oldunk 3,7 ml acetonban és 0,275 ml etil-l-ldór-etil-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 10,5 ml metilén-kloridba cse-Öük és a kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén os oldatot 2 ml térfogatúra pároljuk be és 0°on 0372 g (1 mmól) (5R,6S>2- /(2R,S>2-artúnoprop-141/ -6-/(1 R)-1 -hidroxi-etil/ -2-penem-34carbonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk. 194.249 5 10 15 20 / 25 30 35 40 45 50 55 60 10
