194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 1740; 1730; 1580 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) (3R,S)-3-Alliloxi-karbonil-amino-vajsav 7,83 g (3R,S)-3-anűno-vajsavat oldunk 17 ml víz és 35 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében, majd jégfurdőben történő lehűtés után 8,88 ml klor-hangyasav-allil-észtert adunk hozzá. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 150 ml vízzel hígítjuk és kétszer mossuk etil-acetáttal. A vizes fázis pH-ját 4 n sósavoldat hozzádásával 2 értékre állítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. lR-spektrum (metilén-klorid) : 3440; 1715 cm-1 b.)(3R,S)-3-AUiloxi-karbonil-amino-vajsav-klorid 1,87 g (3 R,S)-3-aJliloxi-karbonil-amino-vajsavhoz 0°-0n 2,85 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 és negyed órán át keverjük 0 -on, majd háromszor pároljuk be toluollal. A nyers címvegyületet /IR-spektrum (metilén-klorid): 344); 1795; 1 720 cm-1 / azonnal tovább reagáltatjuk. cl 2- (3S,4R)-3-/(lR)-l-Alliloxi-karboniloxi-etíl/ 4- /(3R,S)-3-alliloxi-karbonil-amino-butiroiltio/ -2-oxoazetidin-l-il . - 2-trifenil foszfor-anilidén-ecetsav-allil észter A 2- (3S,4R)-3-/(lR>l-alliloxi-karboní]oxi-etil/4 -merkapto-2-oxo-azetidin-l-il -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter ezüstsójának 2,79 g-ját 25 ml metilén-kloridban oldjuk, 0°-on 0,07 mlpiridint adunk hozzá, majd 1,23 g (3R,S)-3-alliloxi-karbonil-aminovajsav-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 30 percen át keverjük 0 -on, a szilárd anyagot „Hyflo -n keresztül szűrjük és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk /futtatószer: toluol-etil-acetát (3:2)/. A termék toluol-etil-acetát (2:3) elegyben végzett vékonyrétegkromatográfrás vizsgálat során 0,38 Rf értéket mutatót. IR-spektrum (metilén-klorid): 3440; 1775; 1725; 1625 cm“1. A 2- (3S,ür>3- /(lR>l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allil-észter ezüstsóját a következőképpen állítjuk elő: ca.) (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav p-metoxibenzil-amid 5 g (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi-vajsav és 3,52 g pmetoxi-benzil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, keverés közben 20 perc alatt 4,16 g 1 -hidroxi-benztriazol és 5,63 g didklohexil-karbodiümid 60 ml tetrahídrouránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, ezután a kiváló didklohexil karba mi dot szűrjük, tetrahidrofuránnal többször mossuk, majd a szurletet bepároljuk. A keletkezett nyerstermék didklohexil-karbatniddal és hidroxi-benz -triazollal még szennyezett. A keveréket szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként toluolt és toluoletil-acetát (1:4) elegyet használunk. A tiszta frakdókat metilén-kloriddietil-éter elegyből átkristályosítva nyerjük a címvegyületet, mely 122-124°-on olvad, /alfa/ = 7±1°(1,112% kloroformban). eb.) (2R,3R)-2,3-Epoxi-vajsavp-metoxi-benzilamid 6,04 g (20 mmól) (2S,3R)-2-bróm-3-hidroxi -vajsav-p-metoxr-benzil-amid 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához 50 ml 50?^os nátrium-hidroxid oldatot és 456 mg (2 mmól) benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk. A kétfázisú keveréket erősen keverjük 20 órán át szobahőmérsékleten. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist metilén-klroriddal utánextraháljuk. Az egyesített metüén-kloridos oldatokat szárítjuk és bepároljuk. A kiváló nyersterméket negyvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Futtatószerként metilén-klorid-metano! (99:1) elegyet használunk. A tiszta frakciókat metilén-klorid-dietil-éterpetroléter elegyből kristályosítjuk át, így a címvegyületet nyerjük, mely 75—76-on olvad. cc. ) (2R,3R)-2,3-Epoxi-vajsav -N-terc-butoxi-karbonil-metil-N-p-metoxi-benzil-amid 550 mg nátrium-hidrid-díszperzió (55-60%, olajban) és 1,52 ml bróm-ecetsav-terc-butil-észter 25 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez 0Q-on, argon atmoszférában, keverés közben 2,21 g (2R,3R)-2,3- epoxi-vajsav-p-metoxi-benzil-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük, majd további egy órán át keverjük (a reakdó lefolyását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük és ellenőrizzük). A teljes reakcióidő 90 perc. Az oldhatatlan alkotórészeket kiszűrjük, tetrahidrofuránnal utánmossuk és az ékesített szűrleteket bepároljuk. A kiváló nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, futtatószerként toluolt és toluoletil-acetát elegyet (80:20) használunk. A tiszta frakciókat bepárolva az amorf címvegyületet nyerjük. IR-spektrum: sávok többek között 1740; 1670; 1650; 1613; 1517; 1360 és 1035 cm“1. cd. ) (3S,4S)-l-(p-Metoxi-benzil)- j(lR)-l-hidroxietil/ -4-terc-butoxi-karbonil-2-azetidinon 9,23 tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot 40 g molekulaszűrővel /4171/16 típusú, 300°C-on előszárított/ hagyjuk állni 80 ml tetrahidrofuránban, 16 órán át, iC-on. A keveréket 0°-ra hűtjük le, majd 2,8 g (2R,3R>2,3epoxi-vajsav-N-terc-butoxi-karborúi-me til-N-p-met oxi-be nzil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és két órán át keverjük 0-5°-on. Tetrahidrofuránnal történő mosás közben a molekulaszűrőt kiszűrjük és a szűrletet közvetlenül visszük fel egy toluollal készített, 250 g szilikagélt tartalmazó oszlopra. A 70:30 arányú toluoletil-acetát eleggyel eluált, majd bepárolt frakciókat metilén-ldoridban vesszük fel és egymást követően 1 n kénsavval, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Szilikagélen végzett gyors kromatografálás után /toluol, toluoletil-acetát (60:40) arányú elegy/ a terméket metilén-kloriddietil-éter-petroléter elegyből kirstályosítjuk ki. Az így nyert tiszta címvegyület 85—87°-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
