194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
t 194.249 2 fémkation, például egy M* vagy M1 */2 képletű kation, ahol W főként ezüstkation és Mï+ főként valamely átmeneti fém kétértékű kationja, például a réz, ólom vagy higany kationja. Valamely (R3, R4(CH^CH2)nr-C(=Z>képletö csport bevezetésére alkalmas acilezőszer például az (R3,R4(CH-(CH2)m-C(=Z)-OH képletü sav vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származéka, például savhalogenidje, például kloridja vagy brortiidia, továbbá azidja vagy anhidridje. Amennyiben az acilezést az (R3,R4)CH-(CH2)m -C(=Z)~OH képletű sav reakcióképes funkcionális származékával, például savkloridjávalvégezzünk, inert oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így metilén-klroridban vagy egy éterben, például dietiléterben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, melegítés vagy hűtés közben, körülbelül -50°C és körülbelül ♦óÍTCközötti, főként körülbelül -30°C és körülbelül +20°C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A (X) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű azetidinont egy tio-(rövidszénláncú)alkán-karbonsav, például tioecetsav vagy a trifenil-metil-merkaptán valamely alkálifémsójával, például nátriumsójával reagáltatva (XI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol W1 trifenil-metiltio-csoport vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, például etiltiocsoport és azt a 2. és 3. lépésben leírt eljárásokhoz hasonlósan (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, végül a (XII) általános képletű vegyük tét bázis, például piridin vagy tri-(nbutil)-amin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például dieül-éterben vagy metanolban, egy MA képletű sóval reagáltatjuk. Az MA képletű sóban M az előzőekben megadott jelentésű és főként ezüstkation, és A egy szokásos anion, mely az MA képletü sónak a választott oldószerben történő oldódását elősegíti, ilyen például a nitrát, acetát- vagy a fluoridanion. A (II) általános képletü ilideket az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közvetlenül használhatjuk fel a gyűrűzárási reakcióban. Abban az esetben ha a (II) általános képletü vegyületben Rj védett hidroxilcsoport, például hidroljtikus úton könynyen hasítható védett hidroxilcsoport, úgy is eljárhatunk, hogy először a hidroxilcsoportot védő csoportot hasítjuk és a keletkezett (II) általános képletű vegyületet, ahol Rj hidroxilcsoportot jelent, használjuk a gyűrűzárási reakcióban. A (II) és (VIII) — (X) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás során, valamint az (I) általános képletű végtermékek előállításánál használhatunk optikailag inaktív vegyületeket is és az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert diasztereomer elegyet vagy racemátot, a fenti módszerekkel választhatjuk sz^t a találmány szerint előállított optikailag aktív vegyületekre. Az eljárásnál előnyösen olyan kiindulási vegyületeket és reakciókörülményeket választunk, melyek az előzőekben különösen előnyösnek említett vegyületehez vezetnek. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, mely készítmények az aktív anyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt vagy keverékben tartalmazzák és orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak. Orális adagolásra alkalmasak a tabletták vagy a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot higítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharinnal, mannittai, szorbittal, cellulózzal és/vagy csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak még kötőanyagokat is, például magnézium-alumíniunvszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökér keményítőt, zselatint, tragantot, me til -cellulózt, nátriumkarboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat is, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpcíós szereket, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő szereket. Parenterális adagolásra elsősorban az infúziós oldatok alkalmasak, melyek izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket Kofilizált készítményből, mely a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozó - anyaggal, például mannittai együtt tartalmazza, a felhasználás előtt állíthatunk elő. Az ilyen készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmaznak. A találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyógyászatilag értékes hatóanyagot tartalmazhatnak és az önmagukban ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő és körülbelül 0,1% — 100%, főként körülbelül 1% — 50% hatóanyagot tartalmaznak. A liofilizátumok hatóanyag-tartalma 100%-ig terjedhet. A fertőzés jellegétől és a fertőzött szervezett állapotától függően orális vagy parenterális adagolás esetén a szükséges napi dózis körülbelül 100 mg-tól körülbelül 500 mg-ig változhat, körülbelül 70 kg súlyú melegvérű (emberek és állatok) kezelése esetén. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celcius fokokban adtuk meg. A példákban a következő rövidítések fordulnak elő: IR: infravörös spektrum; UV: ultraibolya spektrum; THF: tetrahidrofurán. 1. példa (5R,6S)-2-/(2R,S)-2-Alliloxi-karbonil-amino-prop-1 -il/ -6-/(1 R)-l-alliloxi-karboniloxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav-allil-észter 2 g 2-/(3S,4R)-3- /(lR)-l-aililoxi-karboniloxi-etil/-4 -4-/(3R,S)0-alliloxi-kaibonil-amino- butiroiltio/ -2- oxo-azetidin-l-il/ -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsavallil-észter 400 ml toluollal készített oldatát argon atmoszférában 6,5 órán át forraljuk vissza folyat ás és keverés közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk /futtatószer toluoletil-acetát elegy (:1 Rf * 0,54; IR-spektrum ( me t il én-k lórid): 3430; 1790; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
