194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 vagy káliumsója. A szubsztitúciót egy szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például dimetil-formamídban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy más hasonló inert oldószerben végezhetjük. A reakció során szokásos módon szobahőmérsékleten dolgozunk de végezhetjük a reakciót melegítés vagy hűtés közben is, például körülbelül 0°C és körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten. A jódhidrogén vagy a tiociánsav valamely sójának, például alkálifémsójának, így nátriumsójának hozzáadásával a szubsztitúciót gyorsíthatjuk. A belépő -S-C(=Z (~fCH2)m-CH(R3,R4)képletű csoport a CH3-CH(Rj)-képletű csoporthoz képest előnyösen transz-helyzetű. Ezért használhatjuk akár a (3S,4R)- akár a (3S,4S)-konfigurációjú (VII) általános képletű kiindulási anyagot is. Ámbár túlnyomórészt transz-izomer képződik, előfordulhat kis mennyiségű ősz-izomer keletkezése is. A cisz-izomer elválasztását a fent leírt, szokásos módszerek szerint végezhetjük, főként kromatografálással és/vagy kristályosítással. Megfelelő (VII) általános képletű kiindulási anyagok például a 82 113 sz. európai szabadalmi bejelentésből, a 3 224 055 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból és a 3 013 997 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek és az ezeken a helyeken leírt módszerekhez hasonlóan előállíthatók. E vegyületek előállíthatók továbbá a példákban leírt módszerekkel is. 2. lépés Az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, melyekben Xo reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, föként halogénatom, például klóratom vagy brómatom, vagy szerves szulfoniloxicsoport, például rövidszénláncú alkánszulfoniloxi-csoport, például metánszulfoniloxi-csoport, vagy arén-szulfonüoxi-csoport, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfoniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet OHC-R2’ glioxilsav-vegyülettel vagy ennek egy megfelelő származékával, például hidrátjával, így hemihidrátjával vagy félacetáljával, például egy rövidszénláncú alkanollal, így etanollal, vagy metanollal alkotott félacetáljával reagáltatunk és a keletkezett (IX) általános képletű vegyületben, ahol Xo hidroxil csoport, ezt a hidroxilcsoportot reakd óképes észterezett hidroxil-csoporttá alakítjuk át. A (IX) általános képletű vegyületeket a -CH(R2’/ Xo csoportra vonatkoztatva, szokásosan a két izomer keverékeként nyerjük, de ebből a keverékből a tiszta izomereket például kromatografálással elkülöníthetjük. A glioxilsav-vegyületnek a (VIII) általános képletű vegyületben a laktám-gyűrü nitrogénatomjára történő addiáóját szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén melegítés közben, például körülbelül 100°C-nál, éspedig kondenzálószeT nélkül végezzük. Amennyiben a glioxilsav-vegyület hidrátját alkalmazzuk a reakció során víz képződik, amit szükség esetén desztillálóval, például azeotróp desztillációval, vagy megfelelő dehidratálószer, például egy molekulaszűrő segítségével távolítunk el. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban, toluol ban vagy dime til -forniamidban vagy oldószerelegy jelenlétében, kivánt esetben vagy szükség esetén inertgáz, például nitrogén atmoszférában dolgozunk. Valamely (IX) általános képletű vegyületben az Xo hidroxilcsoport, reakcióképes, észterezett hidroxilcsoporttá történő átalakítását megfelelő észterezőszerrel, például egy tionil-halogeniddel, például tionil-kloriddal, egy foszforoxi-halogeniddel, például foszforoxikloriddal, egy halogén-foszfonium-halogeniddel, például trifenil-foszfonium-dibromiddal vagy -dikloriddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például -kloriddal kezelve előnyösen bázikus, elsősorban szerves bázikus anyag, például egy alifás tercier amin, így trietil-amin, vagy diizopropij-amin- vagy piridin típusú heterociklusos bázis, például piridín vagy kollidin jelenlétében végezzük. Előnyösen megfelelő oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben, például körülbelül -30°C és körülbelül 30°C közötti hőmérsékleti tartományban és adott esetben inert gáz, például nitrogén atmoszfé rában dolgozunk. 3. lépés A (II) általános képletű kiindulási anyagot úgy ál Útjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet megfelelő foszfin-vegyülettel, például egy tri(rövidszénláncú)alkil-foszfinnal, például tri(n-butil)-foszfinnal vagy egy triaril-foszfinnal, például trifenÚ-foszfínnal, vagy egy megfelelő fosznt-vegyülettel, például egy tri(rövidszénláncú)alkil-foszfittal, például trietilfoszfittal vagy egy alkálifém-(rövidszénláncú)alki]foszfittal, például alkálifém-dietil-foszfittal kezelünk. A (IX) általános képletű vegyület (H) általános képletű vegyületté történő átalakítását előnyösen megfelelő inert oldószer, például egy szénhidrogén, így ciklohexán vagy benzol, vagy egy éter, például dioxán vagy egy oldószerelegy jelenlétében végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés vagy melegítés közben, körülbelül —10°C és +100°C közötti, előnyösen körülbelül 20°€ és 80°C közötti hőmérsékleti tartományban és/vagy inertgáz, például nitrogén atmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok visszaszorítására kis mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont adhatunk a reakcióé légyhez. A reakciót a szokásos módon bázikus anyag, például egy szerves bázis, így amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin, lutidin vagy „poliszti rol-Hünigbázis”, vagy szervetlen bázis, például alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy káUum-karbonát jelenlétében végezzük, az eközben primer termékként képződő (lia) általános képletű foszfoniumsót, ahol X’ egy foszfonocsoport, vagy egy foszfoniocsoport egy anionnal együtt, mely az R0 csoport jelentésitől függően például kloridion lehet, a (U) általános képletű ilid kiindulási vegyületté alakítjuk át. Dolgozhatunk azonban bázis nélkül is, ebben az esetben a (11a) általános képletű vegyületet, főként a megfelelő foszfono-vegyületet elkülönítjük és az (I) általános képletű végtermék előállításánál in situ alakítjuk a (II) általános képletű kiindulási anyaggá. 4.lépés Egy (II) általános képletű vegyületet továbbá ügy is előállíthatunk, hogy egy (X) általános képletű merkaptidot, ahol M egy fémkation, egy,az (R3,R4(CH (CH2)m-C(=Z>csoport bevezetésére alkalmas acilezőszerrel kezelünk. A (X) általános képletű kiindulási anyagban M 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
