194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 A találmány láigya eljárás (I) általános képletű 2- amino-(rövidszénlánci')alkil-2 penem-vegyületek, valamint a vegyüleuket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben Rt hidroxrlcs* .port vagy (2-5 szénatomos)alkeniloxi-karboníl-oxi-csoport, Ra karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)-a]kenil-oxikarbonil-, 1-/(1—4 szénatomos)alkoxi-karboniloxi/- (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy (2- 5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil -csoport, R3 aminocsoport, (1—4 szénatomos)alkil-amino-, (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-amino- vagy formami din ocsoport, R4 adott esetben aminocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport és m egész szám, értéke 1—3. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek optikai izomeijei, optikai izomer keverékei előállítására. A 4272437 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 3960, 69373, 82113 és 125208 számú európai szabadalmi leírások olyan penem-vegyületeket ismertetnek, melyek a 2-helyen egyenesláncú vagy Of-helyzetben elágazó láncú amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva. Vizsgálataink azt mutatták, hogy azok a penem-vegyületek, melyeknél a 2-helyen nem othelyzetben elágazó láncú amino-alkil-szubsztituens van, igen jó antibiotikus hatást mutatnak. A leírásban az előzőekben és az ezután következőkben alkalmazott meghatározások előnyösen a következő jelentésüek; A (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonilcsoport például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy a pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport. Az l-/(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ -(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonü-csoportként például az etoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil-csoport vagy az 1- etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport említhető. Az (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport például a íneül-amino-, etil-amino-, n-propil-amino-, izopropil-amino- vágy n-butü-amino-csoport. Az (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport például a formil-amino-, acetil-amino- vagy a propionilamino-csoport. Előnyös R4 csoport a metil-, etil-, amino-metiltovábbá a hidroxi-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlevő funkcionális csoportok például a hiroxil-, karboxilvagy aminocsoportok, főként az Rj hidroxilcsoport, az R4 csoport szubsztituenseként szereplő hidroxilcsoport és az Ra karboxilcsoport, adott esetben olyan védőcsoporttal védettek, melyeket a penem-, penicillin , cefalosporin- és peptidkémiában alkalmaznak. Ezek a védőcsoportok az (I) általános képletű’ vegyületek több lépésben végzett szintézise folyaméit, a jelenlévő funkcionális csoportokat védik a nem kívánt kondenzációs reakciókkal, szubsztituciós reakciókkal és más hasonlókkal szemben. Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem kívánatos mellékreakciók fellépése nélkül, például szolvolitikus vagy akár fizológiás körülmények között is hasi thatók. Az ilyen jellegű védőcsoportok bevezetését és hasítását például a következő helyeken ismertetik: J.F.W.McOmie, ,.Protective Groups in Organic Chemistry’ , Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, , .Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981., „The Peptides”, Vol. 1, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 és Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Az Rj védett hidroxilcsoport jelentése például (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonik>xi-csoport, így alliloxi-karbonil-oxi-csoport. Az R2 védett karboxilcsoport például (2-5 szénatomos)alkenil-oxi karbonil-csoport, így allil-oxi-karbonil-csoport. Az R3 védett aminocsoport például egy acil-amino -csoport, ahol az acilcsoport előnyösen (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, így allil-oxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek a 6-szubsztituensnél —CH(Ri) (CH3), a metin-szénatomnál -C (R3) (R4) és adott esetben az R4 szubsztituensben királis centrumokkal rendelkeznek, melyek R-, S- vagy a racém R,S-konfigurációban fordulhatnak elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben a -CH(R,) (CH3) csoport R-konfigurá ciójú. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és közbenső termékként használhatók más, gyógyászatilag értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállításánál. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidroxilcsoport, R2 karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható észtercsoport, R3 amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport és R4 adott esetben amino-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált metil-vagy etilcsoport, antibakteriálishatásúak. így például in vitro a Gram-pozitív és Gram-negatív kokkuszokkal szemben, például a Staphylococcus aureus-szal, a Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus pneumoniae-vel, a Streptococcus faecalis-szal, a Neisseria meningitidis-szel és a Neisseria gonorrhoeae-val szemben, továbbá az enterobaktériumokkal, például az Escherichia coli-val, a Proteus mirabilisszel és a Klebsiella pneumoniae-vel szemben, ezen kívül a Haemophilus influenzae-vel, a Pseudomonas aeruginosa-val szemben és az anaerob baktériumokkal, például a Bacteroides fragilis-szel és a Clostridium perfmgens-szel szemben körülbelül 0,01 ug/ml - 64 ug/ml minimális koncentrációkban hatásosak. In vivo, egerek rendszeres, például Staphylococcus aureus-szal, Escherichia coli-val vagy Streptococcus pyogenes-szel történő fertőzése setén, szubkután vagy orális adagolás mellett körülbelül 0,1-100 mg/ kgEDjo értéket mutattak. A találmány szerinti penem-vegyületek, szemben a szerkezetileg rokon és korábban ismert penem-vçgyületekkel, meglepő módon ezek hatását felülmúló hatással rendelkeznek. Ez érthetővé válik, ha az (5R,6S) -2- /(2R,S)-2-amino-but -1-U/-6- /(I R)-l -hidroxi-etil/-2-penem-karbonsav („A” vegyület) MIC-adatait („minimum inhibitory concentrations”, minimális gátló koncentrációk, in vitro mérve) összehasonlítjuk az ismert, homológ penem-vegyületek, melyek a penem-gyűrű 2-helyzetében egy 4-amino-butíl-csoportot, illetve 1-amino-butil-csoportot tartalmaznak szubsztituensként, azaz az (5R,6S)-2-(4-amino-butil) -6-hidroxi-metil-2-penem -3-karbonsav (82113 sz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
